ADC到底是什么？（二十三）中場(chǎng)大師

2025年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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雖然足球比賽以打入對(duì)方球門的個(gè)數(shù)為輸贏依據(jù)，但是組織進(jìn)攻的中場(chǎng)球員比鋒線球員可能起著更為關(guān)鍵的作用。理論上如果你想多進(jìn)球就應(yīng)該有盡可能多的前鋒、中鋒，這也是早期足球陣型的主要模式。但隨著足球運(yùn)動(dòng)的發(fā)展，中場(chǎng)成為發(fā)動(dòng)本方進(jìn)攻、阻止對(duì)方反攻的主要陣地。這和ADC的作用機(jī)制有一定相似之處，早期ADC直接把毒素送到腫瘤細(xì)胞、類似足球比賽的遠(yuǎn)射。現(xiàn)在的主流ADC在很大程度上依賴旁觀者殺傷，類似中場(chǎng)球員把球傳給禁區(qū)內(nèi)的射手、間接完成射門得分。

中場(chǎng)球員不一定每次進(jìn)攻都要自己射門，事實(shí)上因?yàn)閷?duì)方防守力量的存在每次進(jìn)攻都以中場(chǎng)球員射門結(jié)束是個(gè)非常低效的戰(zhàn)士。優(yōu)秀中場(chǎng)會(huì)把球富集到進(jìn)球范圍內(nèi)的前場(chǎng)球員腳下、增加進(jìn)球機(jī)會(huì)。腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的防守陣容十分強(qiáng)大，比如血管分布缺陷、血流不暢、腫瘤細(xì)胞之間的緊密鏈接、缺氧、高酸性等都在不同程度上阻礙生物大分子藥物的進(jìn)攻。這種鋼筋混凝土的防守體系很考驗(yàn)陣地進(jìn)攻的策略。

腫瘤微環(huán)境可以看作足球比賽的禁區(qū)，這里面的任何球員都可能成為進(jìn)球的操刀手、包括對(duì)方防守隊(duì)員的烏龍球，現(xiàn)在靶向腫瘤抗原ADC的旁觀者殺傷就可以看作是烏龍球。微環(huán)境中還有一些比腫瘤細(xì)胞跑動(dòng)更積極的免疫細(xì)胞、比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），以及就在球門柱邊上大量富集的基質(zhì)細(xì)胞如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），如果合理利用這些看似無關(guān)的球員進(jìn)球效率可能更高、因?yàn)榍蚋菀讉鞯剿鼈兡_下。靶向這些非腫瘤細(xì)胞不如靶向腫瘤細(xì)胞精準(zhǔn)、它們可能出腳比較隨機(jī)，但有些球是踢向球門的、加上數(shù)量龐大所以可能進(jìn)球也不少。

靶向TAM的ADC平臺(tái)主要有兩個(gè)方向，一個(gè)是利用毒素清除微環(huán)境里面的TAM、重塑免疫應(yīng)答，如早期的Axl、MerTK ADC和最近開始的CD47 ADC。另一類就是利用TAM作為毒素釋放機(jī)制的ADC、希望TAM能成為被動(dòng)的射門機(jī)器。一個(gè)有代表性的平臺(tái)是Resolute Science的MAC-TAC技術(shù)，用他們自己話說是“Our MAC-TAC platform technology harnesses the power of Tumor-Associated Macrophages (TAMs), employing them to rapidly and efficiently deliver cytotoxic payloads to tumors.“

CAF ADC發(fā)展歷程略長(zhǎng)，ABBV-085是一個(gè)靶向LCCR15的ADC、已經(jīng)進(jìn)入臨床。LCCR15雖然主要在CAF表達(dá)但在某些腫瘤也有表達(dá)，另一個(gè)在CAF和腫瘤均有表達(dá)的類似靶點(diǎn)是FAP、也有人做靶向這個(gè)抗原的ADC如應(yīng)世生物的OMTX705。利用CAF作為毒素釋放機(jī)制而間接殺傷腫瘤的技術(shù)包括靶向TEM8的DAaRTS (drug activation and release through stroma)，其工作機(jī)制如下圖所示，基本上是中場(chǎng)大師故意把球傳到禁區(qū)內(nèi)心不在焉的隊(duì)員、希望他們隨機(jī)出腳能有部分踢向球門。現(xiàn)在還有一個(gè)靶向纖連蛋白外域B (EDB+FN)的ADC PYX-201已經(jīng)進(jìn)入二期，因?yàn)镋DB+FN主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)所以這個(gè)ADC需要在胞外斷裂、屬于非內(nèi)吞ADC.

ADC藥物里打到靜脈一開始是一臉懵的，并不知道抗原都在哪里。機(jī)體的血液、淋巴系統(tǒng)主要根據(jù)其電荷、等電點(diǎn)、分子量、抗體結(jié)構(gòu)類型、與FcRn受體結(jié)合力和特異性、糖基化等特征把它按不同比例分配到各個(gè)組織，只有到了腫瘤微環(huán)境ADC才能試探地說出接頭暗號(hào)。有些微環(huán)境中表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞深埋在腫瘤組織，ADC根本沒有見面機(jī)會(huì)。這時(shí)候就不如把ADC交給微環(huán)境中與腫瘤細(xì)胞距離較近但很容易與ADC分子相遇的非腫瘤細(xì)胞如CAF和TAM，由它們釋放毒素、然后滲透更好的小分子毒素可以完成最后一公里的配送。CAF、TAM則起到菜鳥驛站和豐巢的作用，大大提高了提送效率。

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