小分子脫靶毒性

2025年4月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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近日輝瑞因肝毒性問題終止了小分子GLP-1激動劑danuglipron的研發(fā)，再次引發(fā)業(yè)界對小分子藥物安全性的關注。小分子藥物在晚期試驗因毒性問題失敗或或上市后退市的比例高于生物藥，NIH的ToxCast/Tox21篩查也發(fā)現(xiàn)小分子藥物的脫靶活性更常見。那么小分子藥物為何在晚期階段更易出現(xiàn)安全性風險呢？

相對低親和力和短半衰期

小分子藥物通常與靶點親和力低于生物藥、加上半衰期更短，所以需較高劑量、更頻繁給藥才能達到治療效果。高劑量會增加與非靶標蛋白的意外相互作用，造成脫靶毒性。相比之下生物藥（如單抗）活性極高、半衰期長，幾周給一次低劑量即可生效，顯著降低了脫靶毒性風險。

選擇性不足

這是小分子藥物最受詬病的缺陷，其實低選擇性與低活性是并行的性質(zhì)。如果一個分子與靶點蛋白極高活性結合、它與任何其它靶點同樣高強度結合的幾率很小，因為跟靶點蛋白極高親和力結合本身也是個極小概率事件。小分子與靶點的結合依賴較少的分子間作用力（如氫鍵、疏水作用），導致選擇性較低。而生物藥（尤其是抗體）通過大表面積與靶標形成多維度結合，特異性更強、脫靶概率更低。

高效結合的代價

我以前講過小分子這個稱呼沒有準確反映這類藥物的精神氣，應該叫高效率藥物、因為小分子平均每個原子貢獻的結合能遠高于生物藥。但這個高效率也是有代價的，小分子藥物的每個原子對產(chǎn)生在靶活性/避免脫靶活性至關重要，這就意味著代謝過程中任意原子的改變（如氧化、羥基化）可能生成有毒或滅活代謝產(chǎn)物。生物藥則由核酸、氨基酸構成，代謝產(chǎn)物多為天然氨基酸或短肽這樣毒性風險較低物質(zhì)。

結構多樣性也是雙刃劍

小分子結構千差萬別，代謝路徑復雜且難以預測。小分子代謝主要在肝臟、肝毒性也是小分子倒下的最常見原因。而生物藥如抗體由有限種類的氨基酸模塊化組裝，代謝機制相對保守，以水解為主、副產(chǎn)物更少也更安全。

5. 工作地點復雜、關鍵

小分子經(jīng)常作用于細胞內(nèi)靶點（如激酶、核受體、甚至DNA這種核心部門），細胞內(nèi)閑人免進、藥物作為外源性活性物質(zhì)在這個機關重地工作容易犯錯誤。胞內(nèi)靶點常調(diào)控細胞存活、增殖等核心功能，干擾后易引發(fā)嚴重毒性。生物藥因分子量大，通常僅靶向細胞外靶點（如膜受體）、進入細胞也是很快被代謝掉。胞外靶點不一定可以隨便干擾，但總的來說還是比干擾DNA復制安全。

朋友圈太大、社會關系復雜

小分子可穿透細胞膜、血腦屏障，好處是可以靶向各種疾病相關靶點、但代價是相互作用網(wǎng)絡（Interactome）龐大，可與胞外、胞內(nèi)、細胞核、線粒體靶點結合。而生物藥僅作用于細胞外靶點，作用范圍局限。? 自由遷移給小分子藥物提供了更廣闊成藥空間，但也為犯錯誤提供了更多機會。

毒性、尤其特異質(zhì)性毒性難以早期發(fā)現(xiàn)

即便小分子更容易產(chǎn)生脫靶毒性，但如果能及早發(fā)現(xiàn)也不至于產(chǎn)生太大影響。遺憾的是部分毒性（尤其是特異質(zhì)性毒性如肝損傷）難以通過臨床前實驗預測，最近FDA準備逐漸減少動物實驗、用AI來預測毒性，可能會進一步增加danuglipron這種昂貴的失敗。預測影響藥物存亡的關鍵性質(zhì)是個復雜問題，誤傷優(yōu)質(zhì)藥物、放過劣質(zhì)藥物對常見和患者都是巨大損失。臨床前實驗顯然沒有看到danuglipron的任何肝毒性信號，但過于嚴苛的篩選實驗也不一定就對新藥產(chǎn)出有利。一個比較有爭議的篩除問題藥物的規(guī)則是Lipinski的五規(guī)則，如果嚴格遵守很多大藥都無法進入臨床。

人群異質(zhì)性

為了能有足夠市場，藥物通常要在異質(zhì)性較高的人群完成關鍵臨床試驗、因為如果限制太多即使成功也商業(yè)價值有限。異質(zhì)性人群不僅顯著降低藥物總體療效，更是特異質(zhì)性毒性出現(xiàn)的最佳土壤，幾千患者只要有一兩例嚴重毒副反應、尤其是不可逆不可監(jiān)視的毒性反應就足以讓減肥藥這種慢性病藥物止步。盡管GLP1激動劑已經(jīng)顯示能降低心血管死亡率但已有注射版和口服多肽上市，沒有必要用小分子藥物的肝毒性來換心血管事件減少。

小結

小分子藥物很多優(yōu)勢來自其體內(nèi)自由遷徙能力和高結合效率，但這些產(chǎn)生廣泛活性的性質(zhì)也是廣泛毒性的來源。小分子藥物不完成三期臨床誰也甭想睡好覺，生物大分子這方面就好多了。對于減肥藥來說口服是個巨大優(yōu)勢，禮來的類似產(chǎn)品orforglipron今天公布的三期臨床未發(fā)現(xiàn)嚴重毒副反應，雖然40周只比安慰劑多降低6.3%體重但禮來市值暴增1000億美元。如此誘惑之下即使有一點早期安全性信號或間接信號（如廣泛選擇性強差人意）也可能被自覺不自覺忽略，更不用說沒有這樣信號了。

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