依沃西一線肺癌中國上市

2025年4月26日 | Filed under: 文獻綜合 | Posted by: 路人丙

GaQgRjpXMAAW1oj

【新聞事件】：今天康方生物PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西（Ivonescimab）在中國獲得NMPA批準，用于一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。這一批準是基于其與帕博利珠單抗（Pembrolizumab，“K藥”）進行的AK112-303/HARMONi-2 III期頭對頭臨床研究的積極結(jié)果。盡管試驗在無進展生存期（PFS）方面取得了顯著優(yōu)勢，總生存期（OS）的期中分析結(jié)果尚未達到統(tǒng)計學顯著性，這導致了康方生物的海外合作方Summit Therapeutics ($SMMT) 股票出現(xiàn)大幅下跌，引發(fā)了市場對于依沃西長期臨床價值以及PD-1xVEGF雙抗領(lǐng)域的廣泛討論。

【藥源解析】：HARMONi-2研究是一項III期RCT試驗，比較依沃西單藥與K藥在一線治療PD-L1陽性NSCLC患者中的療效和安全性。研究結(jié)PFS優(yōu)勢顯著，在ITT人群中，依沃西組的中位PFS為11.14個月，而K藥為5.82個月。依沃西將疾病進展或死亡風險降低了49%，風險比（HR）為0.51，伴隨高度統(tǒng)計顯著（P<0.0001）。今天公布的中期分析顯示OS有改善趨勢，在39%數(shù)據(jù)成熟度依沃西組相較于K藥降低了22.3%的死亡風險（HR=0.777），但并未達到本次期中分析預設(shè)嚴格的統(tǒng)計學顯著水平（α=0.0001）。這導致Summit Therapeutics的股價大幅跳水40%，反映了資本市場對于抗腫瘤藥物改善OS這一“金標準”的高度關(guān)注。

依沃西頭對頭擊敗K藥的PFS數(shù)據(jù)、加上前幾天在sqNSCLC的積極數(shù)據(jù)，另外此前有羅氏Tecentriq+貝伐單抗的ABCP方案已經(jīng)獲批， PD-1xVEGF雙抗在某些場景可以帶來優(yōu)于PD-1單抗療效應該不是什么意外。至于OS目前沒有達到統(tǒng)計顯著區(qū)分可能受多種因素影響，肺癌是一個惡性程度很高的腫瘤，任何療法改進OS都十分困難。依沃西作為FIC想逆水行舟在這一重要適應癥上頭對頭擊敗浴血奮戰(zhàn)成為標準療法的藥王K藥談何容易。

腫瘤藥物PFS與OS收益并非總是強關(guān)聯(lián)、尤其在肺癌，Prasad等人既往的統(tǒng)計分析表明肺癌藥物的PFS與OS相關(guān)性相對較弱。一是后線治療會影響最后生存，二是PFS本身只是個代替終點、測量的是影像學上腫瘤停止進展的時間。依沃西顯著延長了這一時間，意味著患者可以在更長時間內(nèi)維持疾病穩(wěn)定，減少腫瘤相關(guān)的癥狀、提高生活質(zhì)量。但這段時間內(nèi)的患者仍然是晚期腫瘤患者，疾病并未被根治甚至并未暫時治愈。

轉(zhuǎn)移性腫瘤導致患者死亡的機制是多方面的，并非簡單地腫瘤越小死亡幾率越低。現(xiàn)在我們也并不是十分清楚腫瘤到底怎么殺死了患者、哪些病灶更致命。腫瘤的部位、侵犯重要器官、引起并發(fā)癥（如惡病質(zhì)、感染、出血等）以及患者整體身體狀況都決定著預后。因此即使藥物能有效控制腫瘤生長（反映在PFS上），也可能無法完全阻止腫瘤對患者生理機能的損害和引發(fā)致命并發(fā)癥、從而影響OS的改善程度。

PD-1xVEGF雙抗作為一個新興的治療類別還處于探索階段，能否實現(xiàn)OS改善還有待觀察。連PFS改進都無法預測OS改善，PD-1抗體+VEGF抗體組合臨床表現(xiàn)如何、雙抗是否在理論上或臨床前組合效果更好、哪種分子形式更優(yōu)等因素就更難以預測依沃西能否改善OS，腫瘤FIC藥物基本都是在臨床試驗中篩出來的。比標準療法改善肺癌OS如同世界杯決賽，一是比賽將非常艱苦、二是無法用訓練水平甚至小組比賽成績預測結(jié)果。PFS顯著改善本身也是重要進展，如果能在美國人群（HARMONi-3）重現(xiàn)可能因此在美國上市。當然我們希望隨著OS數(shù)據(jù)的成熟依沃西能夠顯示OS提升，令患者真正受益。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★