偏愛性阿片受體配體失去部分嗎啡副作用

2015年12月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：據(jù)今天《Nature Review Drug Discovery》報(bào)道生物技術(shù)公司Trevena的止痛藥TRV130（oliceridine）在一個(gè)二期臨床試驗(yàn)中顯示和嗎啡一樣的止痛療效，疼痛指數(shù)都比安慰劑降低2.1點(diǎn)，但嚴(yán)重副作用卻比嗎啡低很多。53%的嗎啡組病人發(fā)生換氣不足、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，TRV130組只有15-31%病人出現(xiàn)這些反應(yīng)。TRV130是阿片受體mu亞型的所謂偏愛性配體（biased ligand），即選擇性激活G-蛋白通路，而不是象嗎啡一樣同時(shí)激活G-蛋白和arrestin通路。

【藥源解析】：嗎啡是最早的真正有效藥物之一，直到現(xiàn)在也很少有其它類止痛藥在療效上能戰(zhàn)勝嗎啡類藥物。但其副作用也是限制其使用的一個(gè)主要原因，所以近百年來制藥工業(yè)一直在尋找能保留嗎啡療效但沒有那些嚴(yán)重副作用的新型嗎啡類似物，但是收獲甚微。過去100年我們的生物學(xué)知識(shí)有了指數(shù)增長，多種阿片受體亞型被克隆，無數(shù)亞型選擇性配體被設(shè)計(jì)合成，但只有療效沒有副作用的嗎啡類似物還是八字沒一撇。10年前在英國藥理協(xié)會(huì)75周年時(shí)有人寫了一篇叫做《75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail》的文章，從題目就能看出對(duì)這個(gè)大工程的態(tài)度。

所以如果今天說的這個(gè)結(jié)果能在三期臨床重復(fù)應(yīng)該算是阿片受體藥物研發(fā)的一個(gè)重要成果。GPCR激動(dòng)劑可以選擇性激活不同下游通路早就知道，但是搞清哪條通路干什么并不容易。基因剔除技術(shù)改變了這個(gè)狀況。Arrestin被剔除的小鼠不僅依然對(duì)嗎啡止痛作用有應(yīng)答，而且應(yīng)答延長，便秘等副作用下降，所以如果避開arrestin通路可能減輕副作用。另一個(gè)難題是如何優(yōu)化化合物只激活一個(gè)通路。現(xiàn)在雖然GPCR的晶體結(jié)構(gòu)已知，但現(xiàn)在還無法從理論上預(yù)測(cè)激動(dòng)劑結(jié)合后的構(gòu)象改變。所以優(yōu)化只能根據(jù)構(gòu)效關(guān)系。區(qū)分arrestin和G-蛋白這兩個(gè)通路顯然大大限制了可選擇化合物。TRV130雖然結(jié)果簡單，但是還得注射使用，而且每幾分鐘得注射一次，顯然是因?yàn)槟繕?biāo)化合物被限制在非常狹小的化學(xué)空間。

GPCR不是以前認(rèn)為那樣是個(gè)開關(guān)，無論哪個(gè)激動(dòng)劑都只是打開這個(gè)開關(guān)。GPCR更像一個(gè)電腦，根據(jù)不同的激動(dòng)劑做出不同的應(yīng)答。如果針對(duì)同一受體不同通路的靶點(diǎn)確證技術(shù)和化合物優(yōu)化平臺(tái)進(jìn)一步完善，GPCR藥物研發(fā)可能重返制藥工業(yè)的主戰(zhàn)場(chǎng)。GPCR一度是上市藥物最主要的靶點(diǎn)，一半藥物是GPCR配體。但這些藥物多是按整體動(dòng)物優(yōu)化模式發(fā)現(xiàn)，通過分子水平設(shè)計(jì)的藥物不多。但第一個(gè)所謂理性藥物設(shè)計(jì)是一個(gè)GPCR配體，即H2配體拮抗劑甲氰咪胍。

止痛是個(gè)巨大的市場(chǎng)，疼痛是病人去醫(yī)院最常見的原因之一。但止痛藥的研發(fā)成功率是有名的低，有人估計(jì)一期藥物上市幾率在2%左右。主要原因是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)假陽性太多。TRV130一個(gè)重要特征是臨床試驗(yàn)基本重復(fù)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察。現(xiàn)在多數(shù)大藥廠退出了止痛領(lǐng)域，但是這個(gè)巨大的市場(chǎng)還在。只要這座山在就會(huì)吸引未來的登山者，一兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)就可以催化制藥工業(yè)戰(zhàn)略方向的轉(zhuǎn)移。希望偏愛性配體的命運(yùn)會(huì)比亞型選擇性配體好一點(diǎn)。

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