深不可測(cè)的天然產(chǎn)物

2025年5月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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上一次講到靶點(diǎn)為中心的還原主義似乎無(wú)法支撐制藥工業(yè)的持續(xù)發(fā)展，今天講一講一個(gè)可能出路、就是利用天然產(chǎn)物。靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)研發(fā)模式的基本假設(shè)是某個(gè)靶點(diǎn)功能失調(diào)導(dǎo)致疾病，任何能調(diào)控這個(gè)靶點(diǎn)功能的化合物、無(wú)論出身貴賤都可以參與成藥考試。但事實(shí)證明，隨機(jī)合成篩選化合物是個(gè)低效策略、DEL可以產(chǎn)生上十億化合物庫(kù)但目前仍無(wú)上市藥物?？赡艿男》肿踊衔飻?shù)量驚人，據(jù)估計(jì)分子量500以下的穩(wěn)定化合物數(shù)量在10的60次方量級(jí)，盡管沒(méi)人能估算這里面有多少能成藥但普遍共識(shí)是完全隨機(jī)篩選不現(xiàn)實(shí)。

專家認(rèn)為這個(gè)廣闊化學(xué)空間只有幾個(gè)小島是成藥分子的居住地，大部分地區(qū)都是寸草不生的鹽堿地。藥物化學(xué)家很早就發(fā)現(xiàn)有些分子骨架可以稍加改造就能產(chǎn)生治療不同疾病的藥物、所謂的優(yōu)勢(shì)骨架（privileged scaffold），但多數(shù)骨架不會(huì)在任何篩選中給出陽(yáng)性結(jié)果。另外有些骨架雖然可以在某些測(cè)試中表現(xiàn)出一定活性，但除了給你痛苦沒(méi)什么其它作用、正好這類化合物的英文縮寫可以湊成PAINS。諾貝爾獎(jiǎng)得主James Black說(shuō)過(guò)一句名言叫做“發(fā)現(xiàn)新藥的最好辦法是從老藥開(kāi)始”，不夸張地講天然產(chǎn)物很可能是發(fā)現(xiàn)新藥第二好的發(fā)現(xiàn)新藥起點(diǎn)、是FIC新藥的最優(yōu)質(zhì)來(lái)源。

天然產(chǎn)物對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)如此重要有其深刻的原因。我們常說(shuō)從0到1創(chuàng)新是質(zhì)的跳躍，從1到100是量的改進(jìn)。與此類似從非生命到生命是0到1的跳躍，但人與最先進(jìn)的機(jī)器人除了都能走幾步類似外，內(nèi)在結(jié)構(gòu)完全不同。很多人類有的生命物質(zhì)和生命過(guò)程低等生物也有，人與小鼠97%基因組是一樣的。同一物種不同蛋白（藥物的主要調(diào)控物質(zhì)）是用少數(shù)蛋白域排列組合而成，所以影響某個(gè)物種某個(gè)生物過(guò)程的化合物比一個(gè)隨機(jī)化合物更可能影響同一物種或者不同物種的另一個(gè)生物過(guò)程。人類很多疾病過(guò)程可能與自然界其它某個(gè)過(guò)程同構(gòu)，可以用同樣或類似物質(zhì)調(diào)控。

如果這個(gè)假說(shuō)成立，那么天然產(chǎn)物就提供了一個(gè)無(wú)可比擬的高起點(diǎn)。生態(tài)系統(tǒng)是個(gè)弱肉強(qiáng)食的殘酷江湖，人類站在食物鏈的頂端很難體會(huì)低等生物面臨的生存壓力。多數(shù)生物不能通過(guò)語(yǔ)言溝通、不能主動(dòng)捕食、甚至不能行動(dòng)，天然產(chǎn)物（也叫次級(jí)代謝產(chǎn)物）對(duì)這些物種繁衍生息、抵御外敵起到?jīng)Q定性作用。所有今天還健在的物種都是嚴(yán)苛自然選擇的勝利者，而幫助這些物種生存下來(lái)的天然產(chǎn)物都是高度優(yōu)化化合物、都應(yīng)該拿到一朵小紅花。天然產(chǎn)物與一級(jí)代謝產(chǎn)物有一個(gè)重要區(qū)別，即后者目的是為調(diào)節(jié)宿主自己的功能、前者則是為干預(yù)宿主以外的某個(gè)敵對(duì)（如獵食者）或友好（如配偶）生命體功能。一級(jí)代謝產(chǎn)物如荷爾蒙可以通過(guò)釋放組織控制活性范圍，而天然產(chǎn)物必須要在受控生物體陌生的環(huán)境里完成任務(wù)、這一點(diǎn)與藥物更類似。

沒(méi)人知道多少人類疾病在自然界有對(duì)應(yīng)的生物過(guò)程、也沒(méi)人知道多少天然產(chǎn)物能成為藥物，但是目前為止多數(shù)小分子藥物來(lái)自天然產(chǎn)物提供的分子骨架很說(shuō)明問(wèn)題，NIH Newman教授研究發(fā)現(xiàn)盡管近30年天然產(chǎn)物研究快速萎縮但天然產(chǎn)物骨架對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的影響沒(méi)有實(shí)質(zhì)性下降。生物藥如單抗也可以說(shuō)來(lái)自自然界、至少基本結(jié)構(gòu)來(lái)自大自然，但抗體的工作場(chǎng)所是宿主本身、這一點(diǎn)與天然產(chǎn)物有本質(zhì)區(qū)別。從直覺(jué)看，如果把分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性比作身體健壯程度，阿司匹林、二甲雙胍（分別來(lái)自乙酰水楊酸和山羊豆堿）在浩瀚的天然產(chǎn)物中就是兩顆豆芽菜。如果這樣化合物都能成為經(jīng)久不衰的大藥，那么數(shù)十萬(wàn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜得多的天然產(chǎn)物到底有什么深?yuàn)W武功想象空間很大。

天然產(chǎn)物優(yōu)勢(shì)如此明顯為何還要篩那么多合成化合物？一是有機(jī)化學(xué)深受天然產(chǎn)物影響，多數(shù)我們熟知的結(jié)構(gòu)類型本來(lái)也是來(lái)自天然產(chǎn)物，當(dāng)然也有苯并二氮卓這樣極端例外。當(dāng)年Leo Steinbach設(shè)計(jì)了一類非天然物質(zhì)，結(jié)果化學(xué)反應(yīng)沒(méi)有按計(jì)劃發(fā)生、而是意外得到這個(gè)非常高產(chǎn)的骨架。二是我們目前的篩選模式在早期通常無(wú)法展現(xiàn)天然產(chǎn)物的巨大優(yōu)勢(shì)，比如親和力這樣基本性質(zhì)不需要你在自然界磨練幾億年也能做到。如同在十歲孩子里篩選未來(lái)球星，如果只看身高和塊頭那么梅西不會(huì)有優(yōu)勢(shì)。但你最后要看在高壓比賽關(guān)鍵時(shí)刻的表現(xiàn)，這時(shí)候球商、耐壓能力、意志品質(zhì)等很難早期評(píng)價(jià)的性質(zhì)就重要了。這一點(diǎn)與新藥基本一致，優(yōu)質(zhì)藥物要在同時(shí)患有多種疾病的復(fù)雜人群產(chǎn)生穩(wěn)定的療效和安全性。這些品質(zhì)很難通過(guò)現(xiàn)有評(píng)價(jià)體系篩出，這也是新藥失敗率長(zhǎng)期高居不下的主要原因。近些年篩選加了一些成藥性限制、但影響有限。

所以最重要的是知道尋找某個(gè)疾病藥物要找什么功能，實(shí)操層面要有足夠篩選通量。因?yàn)樘烊划a(chǎn)物很難獲得，所以通常只能用測(cè)量親和力的高通量篩選。細(xì)胞水平篩選要復(fù)雜一些，但通常只能用容易觀測(cè)的終點(diǎn)如細(xì)胞殺傷。但如上所述這些簡(jiǎn)單任務(wù)并不是天然產(chǎn)物的長(zhǎng)處，它們的主要優(yōu)勢(shì)是與生物體打交道的豐富經(jīng)驗(yàn)。但體內(nèi)篩通量很小，也與現(xiàn)在靶點(diǎn)為中心模式不匹配。另外一個(gè)限制因素是體內(nèi)篩選化合物消耗很大，合成成本高。現(xiàn)在估計(jì)記錄在案的天然產(chǎn)物有20-50萬(wàn)個(gè)，但多數(shù)沒(méi)有被人工合成過(guò)、而天然來(lái)源也及其有限。大概十年前Martin Burke教授提出一個(gè)化學(xué)登月計(jì)劃，準(zhǔn)備用20年時(shí)間合成75%的已知天然產(chǎn)物。但現(xiàn)在合成化學(xué)已經(jīng)嚴(yán)重邊緣化，這個(gè)計(jì)劃估計(jì)離月球可能還沒(méi)有麻雀離的近。正在興起的合成機(jī)器人和AI或許能加快這個(gè)過(guò)程，不過(guò)稍微復(fù)雜一點(diǎn)的結(jié)構(gòu)還是需要大量人工干預(yù)。

基于天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)與老藥新用在基礎(chǔ)邏輯上很類似，但老藥新用成功率卻很低。新冠期間大量老藥被用于開(kāi)發(fā)治療新冠，但成功的只有瑞德西韋和地塞米松。主要原因是任何模式的FIC研發(fā)成功率都很低，天然產(chǎn)物排除了一些不確定性但仍需跨越千山萬(wàn)水?？纯茨切┏晒λ幬镒哌^(guò)的坎坷道路，唯一的感受就是我們肯定誤殺了很多潛在藥物。因?yàn)闊o(wú)論多成功的藥物在成長(zhǎng)過(guò)程中都有無(wú)數(shù)理由可以終止其開(kāi)發(fā)，我們潦草的決策體系與成功藥物需要排除障礙的難度和數(shù)量完全不匹配。另外老藥新用要求一桿入洞、不能再做結(jié)構(gòu)改造，而天然產(chǎn)物通常只是作為先導(dǎo)物來(lái)源、還是要繼續(xù)優(yōu)化的。

通過(guò)復(fù)雜測(cè)試如整體動(dòng)物模型篩選有生物體作戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的天然產(chǎn)物是一個(gè)突破現(xiàn)在靶點(diǎn)為中心模式局限的一個(gè)策略，親和力作為第一層篩選注定會(huì)誤傷優(yōu)質(zhì)化合物、別讓千里馬和其它馬比誰(shuí)更節(jié)省草料。這其實(shí)是現(xiàn)代研發(fā)體系出現(xiàn)之前的老策略，但現(xiàn)在我們產(chǎn)生有效數(shù)據(jù)的數(shù)量和從中提取有效信息的能力已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍。靶點(diǎn)為中心模式讓新藥發(fā)現(xiàn)更可控、可理解，但也讓我們付出了沉重的顯性隱性代價(jià)、經(jīng)常誤導(dǎo)我們把寶貴資源浪費(fèi)在沒(méi)有深度潛力的化合物上。為物種生存立下汗馬功勞的天然產(chǎn)物各個(gè)身懷絕技，應(yīng)該受到制藥業(yè)的充分利重視。

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