前藥之前藥CX-2051

2025年5月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā) | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天CytomX宣布其EpCAM-TOP1i ADC藥物CX-2051在一個結直腸癌一期臨床顯示不錯療效。25位平均接受4種療法的晚期CRC患者接受劑量爬坡治療，其中劑量擴展組（7.2， 8.6，10 mg/kg）18人有7例應答（28%），高劑量組（10 mpk）7人有3例應答（43%）。中值PFS為5.8個月，耐受性不錯、特別是沒有這類ADC常見的胰腺炎，也未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性。受此消息影響$CTMX今天翻了1.3倍。

【藥源解析】： EpCAM也叫TROP1，在多種實體瘤表達、但在正常組織也廣泛表達。為了增加腫瘤選擇性CX-2051用了一個叫做probody的技術，即用一段多肽把抗原結合區(qū)遮蔽起來、只有到了腫瘤微環(huán)境才被里面特異的酶水解激活，這樣就可以更特異與腫瘤表面EpCAM結合、而盡量不騷擾正常組織的EpCAM。這是一個前藥設計，而ADC也是一個前藥，所以Probody ADC應該是前藥之前藥。

那么這個雙前藥策略比普通ADC窗口更大嗎？根據CTMX的數據，CX-2051比對照的非probody ADC CX-2052在猴子里的耐受劑量高至少6倍，在小鼠模型中二者在6 mpk劑量都完全控制了腫瘤增長。但這還不足以證明2051的窗口更大，因為6 mpk可能不是2052的最低有效劑量，如果2051的最低有效劑量是1 mpk那么窗口變化就不明顯了。2022年Colombo和Rich發(fā)現(xiàn)攜帶同樣彈頭的ADC MTD類似、且與小分子毒素類似，這個觀測也后來被輝瑞/Seagen用他們十幾個MMAE ADC在猴子的安全性數據驗證。2501與2502的區(qū)別只是前者戴了頂帽子、二者攜帶等量的相同毒素，耐受劑量提高6倍與此前的經驗不太一致。一個可能原因是因為2501與正常組織的EpCAM結合很弱，所以脫組織靶點介導代謝速度更慢、單位時間釋放的毒素量更低。與正常抗體比清除率大幅度下降在其它probody也見過。

藥物設計與體育比賽類似，簡單粗暴打法并不一定比復雜戰(zhàn)術更低效、蘇格蘭的長傳沖吊打法雖然看起來很糙但不影響贏球。復雜戰(zhàn)術雖然有一定理論上的優(yōu)勢但實操時出錯的機會也更大，因為涉及的步驟更多。2051的理想動力學是腫瘤切斷probody速度遠快于正常組織，同時也遠快于FcR等非特異介導內吞、ADC從腫瘤組織的逃逸、以及腫瘤細胞的FcRn介導回收速度。和顯然增加了出現(xiàn)意外的風險，一個極端情況是2501及代謝產物與正常組織EpCAM無任何結合，雖然理論上特異性很高但在腫瘤組織切斷probody絕對速度也非常緩慢。但這時候非特異內吞釋放毒素就可能成為主要代謝機制，前藥的前藥反而變成了系統(tǒng)給藥的小分子毒素。當然這只是一個理論上的可能，但我們也確實不能認為雙重前藥一定就特異性更高。

結直腸癌對TOP1抑制劑相對敏感，小分子前藥伊利替康是多年的標準療法，Enhertu、ABBV-400（cMET TOP1）也都在靶點陽性CRC產生40%的應答率。另外這個試驗人數還是很有限，準確療效還有待觀察。CTMX曾有其它Probody ADC如praluzatamab ravtansine在晚期臨床失敗，今天雖然股票翻倍但與當年30億美元估值比還是縮水九成以上。今天的數據令我們看到2501這個新產品、甚至EpCAM這個新靶點的一線希望，但還不能說明probody是個可靠提高ADC窗口的技術。

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