ADC到底是什么（二十五）Fast car

2025年5月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

“You got a fast car
I want a ticket to anywhere
Maybe we can make a deal
Maybe together we can get somewhere
Any place is better”

ADC通常需要抗體將毒素運(yùn)到目標(biāo)腫瘤或其它疾病組織，但有時(shí)候藥物與抗體偶聯(lián)只需要脫離代謝活動(dòng)比較猖狂的血液系統(tǒng)就可以提高成藥性。一個(gè)成功的例子是GLP-1受體激動(dòng)劑，這類荷爾蒙的血液半衰期很短、但與抗體Fc或脂肪酸偶聯(lián)后半衰期顯著延長(zhǎng)。這些貌不驚人的改進(jìn)不僅減少了給藥頻率，而且令高劑量給藥成為可能，把GLP1激動(dòng)劑從一個(gè)半雞肋降糖藥升級(jí)為減肥神藥。

今年的ASCO諾華公布了一個(gè)新型ADC藥物DYP688在葡萄膜黑色素瘤的一期臨床數(shù)據(jù)，8毫克/公斤Q2W組產(chǎn)生22%應(yīng)答率、16毫克/公斤Q2W組產(chǎn)生62.5%應(yīng)答率（但16毫克/公斤QW組應(yīng)答率只有17%）。這個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)于一般ADC來(lái)說(shuō)不算驚艷，但DYP688不是一般ADC。其毒素部分不是高殺傷力的細(xì)胞毒，而是變異G蛋白亞單元Gαq/11的別構(gòu)抑制劑FR900359、一個(gè)靶向藥物。因此這個(gè)ADC沒(méi)有一般ADC常見(jiàn)的血液毒性，而是高血鈣之類的毒副反應(yīng)。G蛋白與Kras類似是個(gè)GTPase，Gαq/11變異把蛋白鎖在打開(kāi)狀態(tài)而持續(xù)激活下游通路。葡萄膜黑色素瘤經(jīng)常有這個(gè)激活變異，而FR900359可以把這個(gè)蛋白鎖在關(guān)閉狀態(tài)。

DYP688抗體部分靶向gp100，這是葡萄膜黑色素瘤另外一個(gè)異常表達(dá)靶點(diǎn)、也可以算作一個(gè)確證靶點(diǎn)。2022年Immunocore的gp100雙抗療法Tebentafusp-tebn（商品名Kimmtrak）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤。因?yàn)镈YP688同時(shí)靶向葡萄膜黑色素瘤的兩個(gè)特異靶點(diǎn)，所以也號(hào)稱是靶向-靶向藥物（targeted-targeted approach）。

一般靶向腫瘤變異基因的所謂精準(zhǔn)藥物因?yàn)楸旧硪呀?jīng)具有特異性所以可以作為小分子抗癌藥開(kāi)發(fā)，但FR900359（也稱UBO-QIC）比較特殊。這個(gè)化合物最早由日本科學(xué)家在上世紀(jì)從朱砂根的一個(gè)共生菌中分離得到，屬于環(huán)狀酯肽類天然產(chǎn)物。它不僅有多肽特征，而且含有多個(gè)酯鍵，所以代謝非常不穩(wěn)定，估計(jì)連細(xì)菌也無(wú)法容忍這個(gè)東西長(zhǎng)期在體內(nèi)存在。FR900359在人肝微粒體中半衰期只有不到10分鐘，所以單獨(dú)使用估計(jì)需要靜脈滴注。以前我們講到過(guò)因?yàn)锳DC療效主要來(lái)自在腫瘤組織釋放的毒素，所以系統(tǒng)清除率高反而是個(gè)優(yōu)勢(shì)。因?yàn)檫@可以保持一個(gè)腫瘤與系統(tǒng)藥物暴露的梯度差，提高安全窗口。人體很多荷爾蒙清除率很高，但通過(guò)與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合可以避免在運(yùn)輸中變質(zhì)、到了目標(biāo)組織才會(huì)卸載活性荷爾蒙，這和ADC的遞送有異曲同工之妙。

DYP688并非第一個(gè)含有酯鍵的ADC毒素，喜樹(shù)堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑也含有一個(gè)內(nèi)酯。小分子喜樹(shù)堿內(nèi)酯在pH7.4的血液中開(kāi)環(huán)速度很快（十幾分鐘），但如果喜樹(shù)堿連在抗體上則基本穩(wěn)定[1]。FR900359含有多個(gè)非內(nèi)酯直鏈酯鍵、所以更加不穩(wěn)定，即使以ADC形式存在也會(huì)被緩慢水解，但on-ADC水解只在血液中發(fā)生、在腫瘤組織中基本停止。這個(gè)性質(zhì)與小分子喜樹(shù)堿內(nèi)酯水解類似、也令人重新思考ADC的前藥本質(zhì)，如果毒素連在抗體上可以被酯酶水解、為什么不能在鏈接子斷裂前與靶點(diǎn)作用（尤其是核外靶點(diǎn)）？幸好on-ADC水解比小分子水解慢很多（幾天半衰期），而且與抗體代謝半衰期基本同步，所以不怎么影響療效[2]。

抗體偶聯(lián)藥物不一定非要把藥物送到某個(gè)特定組織，對(duì)于有些治療窗口足夠但半衰期太短的藥物只要把他們帶離血液或肝腎等代謝器官就可以顯著提高成藥性。過(guò)去新藥研發(fā)遇到很多活性很好但藥代性質(zhì)優(yōu)化十分困難的例子（如人體荷爾蒙和天然產(chǎn)物），事實(shí)上上個(gè)世紀(jì)新藥臨床失敗的一個(gè)主要因素是藥代性質(zhì)太差、很多me-better藥物也只是延長(zhǎng)了半衰期。在ADC時(shí)代這些傳統(tǒng)難成藥物質(zhì)不僅有了一個(gè)逃避路徑，而且可能反客為主、變劣勢(shì)為優(yōu)勢(shì)。TNF抗體與甾體激素GRM組成的所謂免疫ADC可能是這個(gè)方向最活躍的領(lǐng)域。

這類藥物與抗體偶聯(lián)后可以只在疾病組織中有活性，抗體甚至不需要靶向疾病組織、僅僅避免毒素流落到系統(tǒng)中被清除就有一定治療價(jià)值，如Fast Car歌中所唱"Any place is better"。

[1]?Goldenberg, David M., and Robert M. Sharkey. "Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan."?MAbs. Vol. 11. No. 6. Taylor & Francis, 2019.

[2] Khera, Eshita, et al. "QSP modeling of a transiently inactivating antibody-drug conjugate highlights benefit of short antibody half life."?Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics?52.1 (2025): 7.