先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)進入后現(xiàn)代階段了嗎？

2015年12月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天《Nat. Rev. Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康篩選部門副總Steve Rees牽頭發(fā)表的文章，題為“Towards a hit for every target”。作者認為高通量篩選成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物主流25年后的今天，篩選技術(shù)已經(jīng)開始從隨機向理性過渡。藥物化學(xué)、細胞生物、生物物理、和儀器的進步使為每一個靶點都找到苗頭化合物這個終極目標(biāo)成為可能。我們離這個目標(biāo)真的很接近了嗎？

【藥源解析】：在Sovaldi這樣的顛覆性藥物治愈百萬丙肝病人、為廠家賺回千億美元之前，科學(xué)家要花多年時間進行艱苦繁瑣的開發(fā)工作。早期的新藥發(fā)現(xiàn)開始于臨床、民間偶然發(fā)現(xiàn)，80年代中期有了高通量篩選（HTS），明顯提高了先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)效率。但是和其它方法一樣，HTS在很多靶點也找不到苗頭化合物（hits）。盡管大藥廠都有100-300萬規(guī)模的化合物庫，但這些化合物多半是優(yōu)化過去項目時的副產(chǎn)物，并非為新靶點所設(shè)計。如果新靶點和這些舊項目差別較大，從這些化合物中找到hits就比較難。這好比20世紀美國培訓(xùn)了大量制造業(yè)工人，新制造業(yè)要想在這個人群找到合適的工人比較容易，但如果Facebook要從這些人里篩選則難以找到合適的勞動力。

作者認為干細胞、三維細胞篩選技術(shù)會找到與疾病更相關(guān)的hits。基因組、蛋白組、代謝組等大數(shù)據(jù)技術(shù)會成為主流，一個篩選可以得到多維信息。這些測試方法可能比純化蛋白更接近疾病治療，但不管你篩選技術(shù)多精確你庫里得有需要的化合物才行。他們認為隨著計算化學(xué)和蛋白晶體解析的進步，根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計會迅速有目的地擴展化學(xué)空間。我認為這些技術(shù)可能會緩慢增加篩選成功率，但不是顛覆性的。

新的微量樣品轉(zhuǎn)移、儲存技術(shù)會大大降低成本，而大藥廠之間、藥廠與學(xué)校之間的化合物共享也會增加篩選化合物的多樣性。這兩個因素也只是在量上對HTS成功率有一定改進，不是質(zhì)的進步。美國NIH的分子探針化合物庫以及歐洲的類似化合物庫也作為一個因素，但我認為這些化合物（總共60萬）即沒有特殊的結(jié)構(gòu)特征也對化合物總數(shù)量沒做出太大貢獻。

除了新穎生物測試有可能找到以前被忽視的hits（假陰性）可能大幅度改善篩選成功率外，文章提到的其它進展只是凌波微步，不是顛覆性的進步，所以我們離每個靶點都有可靠的hits還有距離。新出現(xiàn)的蛋白-蛋白相互作用靶點、表觀遺傳靶點、和一些老大難靶點如磷酸酶、RAS等需要的配體可能和蛋白激酶、GPCR這些傳統(tǒng)靶點配體結(jié)構(gòu)特征完全不同，再多的廚子里也難以找出想當(dāng)將軍的士兵。

另外現(xiàn)在hits的主要標(biāo)準(zhǔn)是活性，但活性只是藥物的一個特征。現(xiàn)在好的多肽化合物庫可以達到百億化合物，幾乎可以保證每個靶點都至少有一個hit，但如何把這些hits優(yōu)化成藥物超出現(xiàn)在的技術(shù)能力。DNA標(biāo)記化合物庫、針對天然產(chǎn)物的自動合成技術(shù)有可能會顯著增加現(xiàn)有化合物數(shù)量和多樣性，但也難以保證覆蓋所有新靶點的配體化學(xué)空間。每個蛋白都有一個hit離我們還有一段距離。

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