尋找K粉2.0

2016年1月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家宣布一個(gè)叫做Omigapil （又名TCH346 或 CGP3466）的老藥可以和氯胺酮（俗稱K粉）一樣在大鼠抑郁模型快速起效。Omigapil是一個(gè)叫做GAPDH的脫氫酶抑制劑，GAPDH是NMDA受體的下游蛋白，而調(diào)控NMDA受體是現(xiàn)在氯胺酮抗抑郁機(jī)理的主要假說。氯胺酮雖然可以快速緩解抑郁癥狀，但有躁狂和成癮副作用。Omigapil因?yàn)樵贜MDA下游可能沒有這些副作用。Omigapil是汽巴嘉基時(shí)代合成的化合物，已經(jīng)在帕金森和ALS臨床試驗(yàn)先后失敗。

【藥源解析】：抑郁是當(dāng)今世界主要致殘因素，約有5%的人會(huì)有至少一次重度抑郁。現(xiàn)有藥物起效很慢，需要4-6周。而重度抑郁發(fā)病前幾周的自殺風(fēng)險(xiǎn)很高，所以快速起效的抗抑郁藥非常有用。另外很多病人對現(xiàn)有抗抑郁藥物無應(yīng)答或耐受，所以新型抗抑郁藥物是現(xiàn)在很大的一個(gè)未滿足臨床需求。

但是和多數(shù)中樞神經(jīng)疾病一樣，抑郁基本是個(gè)人類特有的疾病，所以動(dòng)物模型非常不可靠。另外大腦被認(rèn)為是最為復(fù)雜的器官，現(xiàn)有知識(shí)對其運(yùn)作機(jī)制只有皮毛的理解。和抗癌只是徹底摧毀一些變質(zhì)的細(xì)胞不同，中樞神經(jīng)疾病治療需要精確微調(diào)一個(gè)非常復(fù)雜的體系，和靶點(diǎn)所在區(qū)域、靶點(diǎn)亞型、下游通路、拮抗/激動(dòng)程度都有關(guān)系。也有假說認(rèn)為中樞神經(jīng)需要多靶點(diǎn)藥物，這就更難了。所以近年來多數(shù)企業(yè)都撤離了這個(gè)領(lǐng)域。但這個(gè)市場依然存在，所以很多消費(fèi)者組織呼吁藥監(jiān)部門給予中樞神經(jīng)藥物特殊審批政策以鼓勵(lì)藥廠重返這個(gè)領(lǐng)域。

氯胺酮是個(gè)60年的老藥，主要用于麻醉。但2000年左右開始有報(bào)道低劑量（<1毫克/公斤）、短時(shí)間（<1小時(shí)）輸注氯胺酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥物半衰期。這是一個(gè)非常罕見的優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物，所以吸引了學(xué)術(shù)和工業(yè)界的注意。很多科研小組在尋找氯胺酮的作用機(jī)理，現(xiàn)在至少有4-5個(gè)不同的假說，但最主流的是NMDA受體假說。一個(gè)叫做Naurex的公司找到一個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的NMDA受體調(diào)控劑，去年被艾爾健以5.6億收購。J&J正在開發(fā)氯胺酮的一個(gè)對映體并獲得FDA突破性藥物地位，而去年臭名昭著的Turing正在開發(fā)一個(gè)氯胺酮新劑型。

今天這個(gè)科研結(jié)果是沿著類似思路，即尋找氯胺酮的作用機(jī)理然后尋找可以改進(jìn)氯胺酮不良性質(zhì)的新藥，可算K粉2.0。但是氯胺酮的作用機(jī)理最可能十分復(fù)雜，按照現(xiàn)在研發(fā)體制靶點(diǎn)的定義（需要高度抑制才能產(chǎn)生最大療效的單一蛋白）氯胺酮可能根本沒有機(jī)理。就像功夫熊貓里阿寶他爸說的秘密組分就是嘛也沒有。優(yōu)化這樣先導(dǎo)物制藥工業(yè)可能需要全新的技術(shù)框架，但是現(xiàn)在很少有這方面的投入和思考。如果一部高度精密的儀器出現(xiàn)故障，在無數(shù)零件中取走其中一個(gè)零件能修復(fù)這個(gè)故障的機(jī)會(huì)有多大？這可能就是中樞藥物和現(xiàn)有研發(fā)體制的核心沖突。