ALKS5461錯過兩個關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)一級終點(diǎn)

2016年1月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國生物制藥公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS5461錯過兩個關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)的一級終點(diǎn)。這兩個分別叫做FORWARD-3和FORWARD-4的試驗(yàn)中，共有800多對標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的抑郁患者參與試驗(yàn)。結(jié)果兩個劑量的ALKS5461都未能比安慰劑改善抑郁癥狀。第三個三期臨床FORWARD-5仍在進(jìn)行中。這個試驗(yàn)必須是顯著的陽性結(jié)果ALKS5461才有上市可能。Alkermes股票今天被無情腰斬。

【藥源解析】：ALKS5461是丁丙諾啡（Buprenorphine）和Samidorphan的復(fù)方組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風(fēng)險(xiǎn)。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，可以抵消丁丙諾啡的激動劑功能，凈結(jié)果是抑制kappa亞型。而基因敲除實(shí)驗(yàn)顯示失去kappa亞型的動物對壓力不敏感，所以這個復(fù)方作為一個新型抗抑郁藥物開發(fā)是有很堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)的。

抑郁是世界主要疾病之一，影響3-4億世界人口。多數(shù)患者對標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不理想，美國>60%的患者需要使用二線藥物，>40%對二線藥物也應(yīng)答不理想。近些年由于抗抑郁藥物研發(fā)的困難，多數(shù)藥廠離開這個領(lǐng)域，所以ALKS5461是備受關(guān)注的新產(chǎn)品。開發(fā)抑郁藥物藥廠通常要做3個三期臨床，以便至少有兩個陽性結(jié)果用于上市申請。ALKS5461今天在兩個三期失敗，前景不容樂觀。

抑郁是個波動很大的疾病，疾病癥狀受多種隨機(jī)因素影響，療效判斷沒有硬指標(biāo)而依靠醫(yī)生的主管判斷，所以安慰劑效應(yīng)是個非常大的問題。一是安慰劑效應(yīng)大，二是安慰劑效應(yīng)波動大，難以預(yù)測。這兩個臨床試驗(yàn)為降低安慰劑效應(yīng)，采用了一個叫做SPCD的新穎實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，即把沒有安慰劑應(yīng)答的患者重新隨機(jī)分配到用藥組和安慰劑組。如果這些人能保持對安慰劑的無應(yīng)答則增加藥物顯示療效機(jī)會。雖然這個設(shè)計(jì)把安慰劑應(yīng)答率從17%降到8%，但顯然沒能扭轉(zhuǎn)乾坤。

雖然基因敲除和動物模型用藥療效都不錯，但回顧這個藥物的二期臨床，量效曲線是令人膽怯的倒U型曲線，即低劑量療效好于高劑量。這已經(jīng)是個不祥之兆。這個例子再度說明中樞疾病的動物模型靶點(diǎn)確證十分不可靠，如果沒有一定的臨床確證風(fēng)險(xiǎn)極大。這也是又一個設(shè)計(jì)充分的復(fù)方組合但未能顯示預(yù)期的臨床效果。拜登總統(tǒng)的大規(guī)模組合免疫療法計(jì)劃應(yīng)該認(rèn)真平衡一下這個策略的利弊。

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