Zafgen減肥藥物beloranib三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)

2016年1月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：前天美國生物技術(shù)公司Zafgen宣布其主打產(chǎn)品metAP2抑制劑beloranib的臨床實(shí)驗(yàn)達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。在6個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，Prader-Willi 病人使用1.8毫克beloranib體重下降4.05%，使用 2.4毫克體重下降5.3%，而安慰劑組體重增加4.15%。另一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)食欲過盛行為也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。病人的起始體重約100公斤，所以比安慰劑降低8-10公斤，比二期臨床效果略差。當(dāng)然更嚴(yán)重的問題是在兩個(gè)用藥組各有一例死亡事件，曾導(dǎo)致FDA叫停這個(gè)臨床試驗(yàn)。但是這個(gè)療效結(jié)果還是令投資者反應(yīng)積極，Zafgen股票上揚(yáng)一倍，而且有專家認(rèn)為還有一倍上揚(yáng)空間。

【藥源解析】：Beloranib曾則被評(píng)為可能改變世界的6個(gè)藥物之一，但去年連續(xù)出現(xiàn)兩例死亡事件令這個(gè)藥物的前景大打折扣。Zafgen處理這個(gè)臨床事件的不透明也令投資者很是憤怒，股票一度暴跌70%。Prader-Willi綜合癥（PWS）是一種罕見的遺傳肥胖癥，患者食欲異常所以重度肥胖，帶來各種生理、心理問題。PWS現(xiàn)在尚無批準(zhǔn)藥物，對(duì)普通肥胖病人非常有效的胃結(jié)扎手術(shù)對(duì)PWS患者也效果不佳，所以很多人認(rèn)為beloranib有相當(dāng)大上市可能。

但是?beloranib在臨床試驗(yàn)中的兩例死亡事件也是非常大的不確定因素，畢竟沒有比死亡更嚴(yán)重的副作用。這兩例死亡出現(xiàn)在兩個(gè)不同劑量組，所以靠控制劑量未必是個(gè)有效控制風(fēng)險(xiǎn)手段。但由于beloranib機(jī)理復(fù)雜，目前也沒有好的生物標(biāo)記可以區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)病人。肥胖患者本來血栓風(fēng)險(xiǎn)就高于正常人，beloranib似乎能增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，這無疑是個(gè)非常大的不利因素。

PWS是個(gè)遺傳疾病，源自第15對(duì)染色體變異。所以beloranib只能改善這個(gè)疾病的肥胖癥狀，而對(duì)其它癥狀沒有幫助，更不能根治這個(gè)疾病。Beloranib說是metAP2抑制劑，既能抑制食欲又能加快代謝，但實(shí)際機(jī)理可能相當(dāng)復(fù)雜。PWS患者時(shí)刻處于饑餓之中，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這些人有一種叫做ghrelin荷爾蒙水平高于正常人很多。所以ghrelin受體拮抗劑曾經(jīng)是個(gè)相當(dāng)治本的熱門靶點(diǎn)，但多年過去似乎也沒有什么真正進(jìn)展。針對(duì)ghrelin抗體也曾有報(bào)道，但沒有進(jìn)入臨床。

Beloranib從分子結(jié)構(gòu)看是個(gè)不可逆抑制劑，而上周法國發(fā)生的BIA 10-2474事件不知是否會(huì)加重藥監(jiān)部門對(duì)這類藥物的懷疑。PWS是個(gè)非常嚴(yán)重的疾病，Beloranib六個(gè)月降低10%體重在減肥藥中算是療效非常顯著，但其血栓、致死風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重缺陷。即使上市也必將有黑框警告和特殊物流要求，加上PWS相對(duì)罕見beloranib應(yīng)該是個(gè)niche產(chǎn)品。

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