再生醫(yī)學(xué)治療老年性視網(wǎng)膜退化性疾病的進(jìn)展

2016年2月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 裘峻

老年性退化性黃斑病變（age-related macular degeneration，AMD）多發(fā)于五十歲以上人群，是全世界老年的主要致盲病種之一。據(jù)2010年統(tǒng)計(jì)，全球AMD病人超過(guò)二千三百多萬(wàn)。病人主訴為視力下降，多以中心視野缺失為特征（見(jiàn)示意圖）。

正常視野（左）、AMD導(dǎo)致的中央視野破壞（右）

老年黃斑變性又可分為干性（Dry AMD）和濕性（Wet AMD）兩種，干性以沒(méi)有血管增生為特征，而濕性以明顯的眼底黃斑區(qū)血管增生為特征。干性老年黃斑變性幾乎沒(méi)有什么治療方法，而濕性老年黃斑病變主要是針對(duì)血管增生治療。針對(duì)血管增生，基因泰克的Ranibizumab（商品名：Lucentis）是爭(zhēng)對(duì)VEGFA的片段抗體，打一針一次二千美元，不過(guò)，許多地方繞過(guò)Ranibizumab，選用同是抗VEGF的 Avastin（阿瓦斯汀），一次只要五十美元。可見(jiàn)上有政策下有對(duì)策，古今中外人皆有之，不外利益趨使。另外，還有激光療法也是針對(duì)血管增生。雖然有針對(duì)血管增生的對(duì)癥療法，但也是治標(biāo)不治本，因?yàn)辄S斑病變本身沒(méi)有改善。

視網(wǎng)膜黃斑病變的一個(gè)核心問(wèn)題是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelial，RPE）的變性。這類細(xì)胞在視網(wǎng)膜貼近脈絡(luò)膜（Choroid）和視覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的夾層，負(fù)責(zé)把血液的營(yíng)養(yǎng)帶給視神經(jīng)細(xì)胞的功能。如果這層細(xì)胞變性，視神經(jīng)細(xì)胞則得不到營(yíng)養(yǎng)，所以視覺(jué)減退。中國(guó)有句古話，皮之不存毛將焉附？就是對(duì)這個(gè)疾病的形象解釋。

視網(wǎng)膜黃斑病變的一個(gè)顯著病理特征是分布在視網(wǎng)膜上的黃色沉積物（Drusen），是蛋白質(zhì)與脂的混合物，但其來(lái)源不詳，可能是炎性產(chǎn)物，其病理作用是破壞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）。見(jiàn)下圖。

既然是退化性疾病，藥物的研發(fā)缺少分子靶點(diǎn)，有點(diǎn)像老年癡呆癥，神經(jīng)退化，有效靶點(diǎn)不多。相比之下這十幾年浮出水面的干細(xì)胞技術(shù)是一個(gè)較理想的選擇。讓干細(xì)胞經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)分化，成為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），這樣就為治療視網(wǎng)膜黃斑病變提供了一個(gè)可行又有效的方法。

能否讓正常視網(wǎng)膜取代病變的視網(wǎng)膜？幾十年前有人用嬰兒的視網(wǎng)膜（當(dāng)然來(lái)源是車禍喪生的不到兩歲的嬰兒）替代病變的視網(wǎng)膜，成功率很低，因?yàn)樾律鷥阂暰W(wǎng)膜來(lái)源困難、保護(hù)困難、以及手術(shù)困難，這些都是制約因素。不過(guò)還是有人經(jīng)視網(wǎng)膜取代術(shù)獲得了些許的視力（如光感，人影）。這個(gè)方案至少可以證明嬰兒視網(wǎng)膜替代術(shù)是一個(gè)可以改進(jìn)的方向。但是用成人的同一人的好眼視網(wǎng)膜替代壞眼視網(wǎng)膜就不成功，可見(jiàn)視網(wǎng)膜的生理年齡是一個(gè)重要原因。如今從干細(xì)胞，無(wú)論從胚胎來(lái)源（hESC）還是自體誘導(dǎo)來(lái)源（iPSC）均能產(chǎn)生視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），而且可以做到片狀（Sheet），這樣就有利于手術(shù)植入。當(dāng)然還有許多技術(shù)難題，主要是眼睛手術(shù)的難題，植入后保證細(xì)胞存活的問(wèn)題。一個(gè)利好因素是眼睛是一個(gè)免疫逃逸囂官，所以不要用免疫抑制劑，免疫排斥反應(yīng)應(yīng)該不大，有利于存活。

再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)新領(lǐng)域，大藥廠是不愿冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，七年前筆者就在世界最大的眼藥廠（Allergan）工作，曾經(jīng)推薦過(guò)這個(gè)項(xiàng)目，然而決策者興趣繆繆。目前已經(jīng)有幾個(gè)小公司已經(jīng)把再生醫(yī)學(xué)在老年黃斑病變的應(yīng)用推入臨床階段。雖然不敢預(yù)測(cè)何時(shí)可以通過(guò)FDA批準(zhǔn)，但是作為一個(gè)充滿希望的方向還是令人期待，畢竟目前沒(méi)有其他途徑。雖然再生醫(yī)學(xué)的試嘗還在“社會(huì)主義的初級(jí)階段”，但AMD市場(chǎng)很大，還是有一些中大型藥廠跟進(jìn)。不久前日本第二大制藥公司阿斯泰拉就買下Ocata Therapeutics LLC，共同發(fā)展這個(gè)以hESC誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）為主的治療AMD方法。

再生醫(yī)學(xué)不僅致力于老年性退化性黃斑病變（AMD），同樣還可以用于治療另一個(gè)致盲病因Retinal pigmentosa（視網(wǎng)膜色素變性）。同樣損傷視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），不過(guò)視網(wǎng)膜色素變性損傷的是周邊視野的還有其它眼病如青光眼，角膜灼傷等。為了給大家一個(gè)再生醫(yī)學(xué)治療眼科疾病大的圖片，筆者總結(jié)了目前一些公司進(jìn)入臨床試驗(yàn)的概況。衷心期待這些公司能在再生醫(yī)學(xué)上取得成功，為廣大眼科疾病患者帶來(lái)福音。

表1、再生醫(yī)學(xué)治療眼科疾病的臨床試驗(yàn)匯總

細(xì)胞來(lái)源	藥廠	病種	臨床試驗(yàn)階段
HESC（胚胎干細(xì)胞）	Pfizer	AMD（wet）	Phase I
	Ocata therapeutics/UCLA	Myopic macular degeneration	Phase I/II
	Regenerative patch technologies LLC	AMD（dry）	Phase I/II
	Ocata therapeutics	Stargard’s macular dystrophy	Phase I/II
	Cell cure neurosciences	AMD	Phase I/II
iPSC（自身誘導(dǎo)干細(xì)胞）	RIKEN	AMD（wet）	Terminated
Neural stem cells（神經(jīng)干細(xì)胞）	Stem cells Inc.	AMD	PhaseII
MSC（內(nèi)胚層細(xì)胞）	University of Sao paulo	Retinal pigmentosa（視網(wǎng)膜色素變性）	Phase I
	University of Sao paulo	Glaucoma（青光眼）	Phase I
	Red de Terapia cellular	Retinal pigmentosa	Phase I
		Ocular corneal burn（角膜灼傷）
Retinal projector cells（視網(wǎng)膜前體細(xì)胞）	ReNeuron	Retinal pigmentosa
Retinal projector cells（視網(wǎng)膜前體細(xì)胞）	jCyte	Retinal pigmentosa