中樞藥物研發(fā)重返主戰(zhàn)場？

2016年2月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Rodin Therapeutics的CEO Adam Rosenberg發(fā)表博客文章宣稱中樞疾病藥物可能會重返新藥研發(fā)主戰(zhàn)場，主要原因包括市場的巨大和技術的進步。最核心的改進是要把疾病的診斷和其分子機理掛鉤，以死去多年的科學家（如帕金森，實際是多種疾病的組合）命名疾病對藥物開發(fā)無益。分子水平診斷可以保證后面諸多技術難題的解決如靶點確證、生物標記的選擇等會更加系統(tǒng)。他說現(xiàn)在靶點為中心的主流模式和對疾病本身的治療要求（而不是僅改善癥狀）令傳統(tǒng)的臨床偶然發(fā)現(xiàn)和整體動物藥理模型為主要驅動力的研發(fā)體系已經跟不上形勢。但是大藥廠（如諾華）逐漸回歸這個領域以及最近幾個引人注目的新公司（如Sage）似乎表明業(yè)界對這個主要疾病領域的信心在回升。

【藥源解析】：中樞神經系統(tǒng)疾病是當今世界最主要的疾病負擔之一，但是人腦的復雜令中樞藥物研發(fā)十分困難。所以盡管市場誘人很多大藥廠都紛紛撤出這個領域，以至于很多消費者組織呼吁制藥工業(yè)關注這個領域、藥監(jiān)部門提供審批優(yōu)惠政策。所以這個市場引力是相當顯著的。

傳統(tǒng)的中樞藥物或者來自民間草藥如嗎啡，或來自臨床偶然發(fā)現(xiàn)，如第一代抗抑郁藥物。50年代后這個守株待兔的模式已經無法提供足夠的先導物，制藥業(yè)開始用動物行為模型尋找新型藥物。這個模式找到的最有名的一類藥物是苯并二氮卓藥物，但其發(fā)現(xiàn)和守株待兔也沒有太大區(qū)別。Leo Sternbach剛工作時用他讀書時的化學反應隨機做了一系列化合物，但有一個反應生成了一個意外副產物，就是苯并二氮卓原型。當時也沒什么用，兩年后打掃實驗室時發(fā)現(xiàn)這個化合物就送到藥理學家那測了一下，發(fā)現(xiàn)動物的焦慮有明顯改善，于是中樞藥物最重要的一個分子骨架就這樣誕生了。

但是這個模式有個致命的弱點，即只能找到改善癥狀的藥物，很少能逆轉疾病的惡化。當然如果能長久控制癥狀是否有分子病變病人也并不在乎，但多數(shù)藥物隨著疾病的惡化療效也漸漸力不從心。而靶點為中心模式雖然也找到一些重磅藥物如百憂解，但和中樞極度復雜的信號傳遞系統(tǒng)比我們的研發(fā)模式顯得捉襟見肘。

現(xiàn)在的主要技術進步是影像學和生物標記的發(fā)展，基因組的破解也令靶點蛋白的發(fā)現(xiàn)更加容易。但是靶點確證依然是巨大障礙，多數(shù)靶點選擇都和擲骰子差不多。以前聽一個講座他們選擇D4的唯一原因是氯氮平有D4活性，但氯氮平和至少20個其它靶點有類似活性。由于真正確證靶點太少，以至于現(xiàn)在沒有公認的靶點確證模式。當然最困難的是動物模型的不可靠性，源自人腦與動物大腦的本質差異。如果沒有這個本質差異動物實驗的倫理性將面臨巨大挑戰(zhàn)，所以在某種意義上說用動物模型優(yōu)化中樞藥物有點自相矛盾。中樞藥物的優(yōu)化可能會被迫放棄動物疾病模型，而只使用整體動物生物標記數(shù)據(jù)。這個模式優(yōu)化分子水平定義疾病的生物標記可能是中樞藥物重返主戰(zhàn)場的主要條件。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★