諾華Flt3抑制劑PKC412獲FDA突破性地位：破了什么紀(jì)錄？

2016年2月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾華的Flt3抑制劑PKC412（midostaurin）獲FDA突破性地位，用于Flt3變異成人急性白血病（AML）的一線治療。這是根據(jù)一個(gè)叫做RATIFY（又名CALGB 10603試驗(yàn)）的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)717名Flt3變異型成人急性白血病患者參與的試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)療法中加入midostaurin比安慰劑降低23%死亡風(fēng)險(xiǎn)。Midostaurin中值總生存期為74.7個(gè)月，而對照組為25.6個(gè)月。5年生存率為51%對44%。諾華準(zhǔn)備今年遞交midostaurin的上市申請。

【藥源解析】：前年有位記者統(tǒng)計(jì)74%抗癌藥的上市是根據(jù)ORR、PFS等代替終點(diǎn)，而少數(shù)根據(jù)OS上市的藥物也很少有超過3個(gè)月的，否則試驗(yàn)應(yīng)該被提前終止以便所有患者都能使用更有效的藥物。即使免疫療法也只有2-3個(gè)月的生存優(yōu)勢，所以midostaurin這個(gè)50個(gè)月生存優(yōu)勢非常罕見。但是仔細(xì)看看這類AML患者生存曲線（下圖）你會發(fā)現(xiàn)這大概是兩類病人的組合（當(dāng)然分子水平是更多類病人）。一類是相對惡性的病人，無論使用標(biāo)準(zhǔn)療法還是標(biāo)準(zhǔn)療法加midostaurin，都有~50%病人在兩年內(nèi)死亡。但也有~40-50%的患者無論使用哪種療法都生存5年以上，這類患者可能得的是相對良性AML。但因?yàn)楸容^的是中值生存期（即兩組處于50%那兩位患者），所以midostaurin顯得超乎尋常的有效。Midostaurin對相對惡性的那部分患者的幫助并沒有這么顯著（如果比較兩組40%最惡性那部分患者生存期，Midostaurin的優(yōu)勢要小很多，肉眼看也就7-8個(gè)月），而良性患者并不需要midostaurin的幫助。

Midostaurin是Flt3抑制劑。Flt3是一個(gè)蛋白激酶，在30%的AML患者有變異。蛋白激酶是最大的一類蛋白，共有518個(gè)，占整個(gè)基因組的~2%。蛋白激酶對細(xì)胞信號傳遞十分重要，包括細(xì)胞分化的信號傳遞，而腫瘤是細(xì)胞分化失控的結(jié)果。通常蛋白激酶需要被激活（通常是通過一個(gè)單個(gè)氨基酸的磷酸化）才有催化作用，但有些變異激酶不用激活就有活性，包括Flt3。因?yàn)樾盘栍肋h(yuǎn)在那，所以細(xì)胞生長失控。

蛋白激酶是過去20年最熱門的抗癌靶點(diǎn)，即所謂的靶向療法，現(xiàn)在據(jù)我統(tǒng)計(jì)至少有近30個(gè)蛋白激酶抑制劑上市。蛋白激酶雖然結(jié)構(gòu)不同，沒被激活時(shí)像一群散兵游勇，但一旦被激活結(jié)構(gòu)和功能卻驚人的類似。所以選擇性是蛋白激酶抑制劑開發(fā)最大的難題。Midostaurin名字里包含的staurin來自最早的一個(gè)叫做十字孢堿（staurosporine）的生物堿。這個(gè)十字孢堿是一個(gè)臭名遠(yuǎn)揚(yáng)的激酶抑制劑，因?yàn)樗鼛缀鯖]有任何選擇性。Midostaurin只是在十字孢堿的末端加了個(gè)苯甲酰基，幾乎可以肯定這個(gè)化合物抑制多數(shù)蛋白激酶。它不應(yīng)該叫激酶抑制劑，應(yīng)該叫激酶組（kinome）抑制劑。另一個(gè)名字PKC412也聽著挺嚇人。PKC是最早的激酶靶點(diǎn)之一，以它命名的配體令人感覺沒有經(jīng)過嚴(yán)格的鑒定。

所以Midostaurin如果上市應(yīng)該是選擇性最差的激酶抑制劑藥物，這將是個(gè)難以打破的紀(jì)錄。這樣選擇性差的化合物按理說應(yīng)該副作用極大，但RATIFY實(shí)驗(yàn)中Midostaurin三級以上副作用發(fā)生率居然和對照組沒有差別。我估計(jì)劑量的選擇是個(gè)很重要的因素，不排除輕度抑制多種激酶也會產(chǎn)生一定療效。Midostaurin這樣的選擇性即使在抗癌領(lǐng)域也很少有公司敢于開發(fā)，所以要為諾華的大膽投入點(diǎn)贊。

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