發(fā)現(xiàn)新藥有多難？
發(fā)現(xiàn)新藥很難已經(jīng)是老生常談。一片藥其貌不揚，絕大多數(shù)人甚至不知道一個藥的準(zhǔn)確標(biāo)簽和臨床試驗簡歷，更不可能理解發(fā)現(xiàn)過程的艱辛。即使業(yè)內(nèi)人士如果沒有多年經(jīng)驗也未必能真正體會到這個行業(yè)的個中三味。靈感、運氣、執(zhí)著都很關(guān)鍵，但新藥發(fā)現(xiàn)的主要成分絕對是艱苦勞動。說是99%的汗水加上1%的其它東西一點不為過。今天我就以本周一篇發(fā)表在《J. Med. Chem.》的文章為例講講新藥開發(fā)的一小部分，即先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的困難。
這是葛蘭素科學(xué)家的一個工作，目標(biāo)是找到針對一個叫做RIP1蛋白的抑制劑。RIP1是一個蛋白激酶，和自身免疫疾病有一定關(guān)聯(lián)。蛋白激酶抑制劑的開發(fā)最主要難題是選擇性而不是活性。為了找到先導(dǎo)物他們首先篩選了葛蘭素的激酶底物化合物庫，并找到一些所謂二型激酶抑制劑，即和RIP1失活構(gòu)象結(jié)合的化合物。雖然二型抑制劑一般比一型抑制劑（和活性構(gòu)象結(jié)合，因為所有激酶的活性構(gòu)象非常接近所以選擇性更差）選擇性略高，但這些化合物理化性質(zhì)和選擇性都不好。他們接著篩選了公司整個化合物庫（200萬化合物）。找到的骨架雖然選擇性有改進(jìn)，但PK非常差。這是另一個不容易優(yōu)化的性質(zhì)。這時候有些人會認(rèn)為如果分子有足夠活性，只要加大投入，選擇性、PK的問題都可以解決。但是有經(jīng)驗的藥物化學(xué)家會告訴你如果你的分子骨架天然有缺陷，要找到候選藥物非常困難。
葛蘭素顯然知道這一點。他們沒有繼續(xù)優(yōu)化這些希望渺茫的先導(dǎo)物，而是篩選了一個有77億化合物的DNA標(biāo)記化合物庫。這是一個相對新型的化合物庫，因為有DNA標(biāo)記所以活性化合物的鑒定非常容易，所以比一般化合物庫大很多。當(dāng)然任何篩選都有假陽性，這么多化合物的假陽性是個頭疼的問題。他們從77億化合物找到三類骨架，不僅活性不錯，選擇性出奇的好，在456個激酶中只有RIP1活性。這幾乎是個奇跡。
為了弄清這個化合物的結(jié)合模式以確證觀測到的活性不是噪音和進(jìn)一步優(yōu)化，他們需要得到晶體結(jié)構(gòu)。雖然RIP1和二型抑制劑可以共結(jié)晶，可能是因為蛋白構(gòu)象差異，但和這類高選擇性化合物卻無法結(jié)晶。他們只好另尋他徑，先在分子上接了了一個可通過光化學(xué)激活的反應(yīng)基團（diazirine），從而知道這個化合物在RIP中和哪幾個氨基酸接近。然后作者用核磁共振氫氘交換進(jìn)一步確定化合物的結(jié)合位點。最后用計算方法比較可靠地推斷這個化合物結(jié)合在ATP磷酸結(jié)合位點，并和所謂的hinge沒有直接作用。這相當(dāng)于一個三型激酶抑制劑。
這個結(jié)合模式的特殊性無疑是高選擇性的來源，但也帶來一些困難。由于這個結(jié)合太特殊了，人和小鼠RIP1活性差很多，這給臨床前動物模型帶來很多困難。他們把5個不同變異的RIP1轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中，證明了活化loop的剛性是活性區(qū)別的原因。最后他們找到一個對人和小鼠RIP1活性都還可以的化合物，在動物模型看到了療效。
這篇文章涉及的經(jīng)驗、判斷、和大量研發(fā)技術(shù)很多國內(nèi)公司尚不具備，由此也可看到我們和世界先進(jìn)國家的差距。先導(dǎo)物優(yōu)化雖然很繁瑣，但并不是新藥開發(fā)最難的一步。現(xiàn)在新藥技術(shù)上公認(rèn)的瓶頸是靶點的選擇和確證，而資本的最大風(fēng)險來自三期臨床的判斷。漫長的新藥開發(fā)過程中有很多像先導(dǎo)物優(yōu)化這種需要高度技能和技術(shù)支持的步驟，哪座廟沒拜到都可能前功盡棄。所以從這個工作大家可以管中窺豹，想象要成功發(fā)現(xiàn)、上市一個新藥有多么困難。
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新藥研發(fā)難，難于上青天
感同身受，新藥研發(fā)太難了。如何建立有效體制開展我國的新藥研發(fā)是一個亟待解決的事情。