減肥藥Contrave心血管安全試驗正式發(fā)布，Orexigen面臨摘牌

2016年3月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天JAMA正式發(fā)表了Orexigen減肥藥Contrave的心血管事件臨床試驗結(jié)果。這個試驗叫做LIGHT，可以譯為“輕”（減肥藥）或“光”，但卻給Orexigen帶來了無盡的黑暗。這個藥物可以降低5%的體重，因為中期分析顯示無嚴(yán)重心血管風(fēng)險有條件上市。但Orexigen在只有25%（不到100例）心血管事件發(fā)生時提前以專利形式公開了降低41%心血管風(fēng)險這個不成熟結(jié)果。而按規(guī)定連公司內(nèi)部人員只有極少數(shù)人可以接觸這個信息。結(jié)果FDA要求Orexigen和合作伙伴武田重新做一個約耗資2億美元的CVOT試驗，武田要求Orexigen單獨負(fù)責(zé)這筆開銷。LIGHT實驗因為過多病人退出而無法得到可靠數(shù)據(jù)于去年5月提前終止。Orexigen股票現(xiàn)在跌破1美元，面臨被納斯達(dá)克摘牌厄運。

【藥源解析】：這個正式發(fā)布的文章已經(jīng)沒有太大意義，但是也公布了一些重要信息。據(jù)估計即使沒有出現(xiàn)提前泄露數(shù)據(jù)的事件，LIGHT試驗按原計劃完成，Contrave也不大可能顯示心血管收益。在50%心血管事件時早期觀測到的優(yōu)勢基本已經(jīng)全部消失，只有12%差異，遠(yuǎn)低于25%事件發(fā)生時的41%差異。就連不超過40%心血管風(fēng)險這個一級安全終點都無法證實，所以Contrave是否安全都無定論。FDA可能要求Orexigen加上心血管風(fēng)險未知這個警告，令本來銷售就不好的Contrave更加雪上加霜。

這是一起較為罕見的事件，是投資者、參與醫(yī)生和病人多方的浪費，實在不該發(fā)生，不知當(dāng)時Orexigen是怎么想的。公布當(dāng)天股票確實暴漲60%，但很快就有人指出這個數(shù)據(jù)應(yīng)該嚴(yán)格保密，當(dāng)天股票以上揚30%收盤。但后面FDA、臨床試驗負(fù)責(zé)人、和合作伙伴武田的態(tài)度令Orexigen很快墜入深淵，至今股票已下跌90%。如果Orexigen夢想FDA能根據(jù)那個中期分析結(jié)果在標(biāo)簽中加入心血管收益，那至少也得經(jīng)過武田和Steve Nissen的同意。這種異想天開和一廂情愿不可理喻。

這個事件可能給整個制藥界帶來一些不良后果。前FDA負(fù)責(zé)人Sharfstein提議以后中期分析應(yīng)該越過廠家直接向FDA匯報，并可能要求大型心血管安全試驗數(shù)據(jù)完整之前不許代謝、減肥藥上市。這不僅會令成本大幅度上升，也會減少藥品商業(yè)壽命（可能縮減6-7年甚至更長）。這會大大降低總收入因為專利期限是固定的。Sharfstein指出提前上市是個特殊照顧，而不是廠家必須擁有的權(quán)利，大家都好自為之。

Contrave是鹽酸納曲酮和鹽酸安非他酮的復(fù)方緩釋片。雖然并不新穎也療效一般，但是近年來入市比較成功的減肥藥。上市前3周就有5000多處方開出。曾一度由于打折直銷造成銷售系統(tǒng)擁堵，備用的銷售電話都不夠用了，這和Qysmia、Belviq的銷售形成鮮明對比。雖然Contrave也有黑框警告，但它不像Belviq是四級管制藥物，也沒有Qysmia的風(fēng)險評估與規(guī)避系統(tǒng)（REMS）要求（因為組分之一1托吡酯有致畸性），大大簡化了市場推廣。但這一切都已成追憶，現(xiàn)在Contrave也不過每周15000個處方。這三個口服減肥藥都基本成為雞肋，倒是Novo的減肥針Victoza因為最近在LEADER試驗中顯示心血管收益有可能成為真正的贏家。15年前即使最瘋狂的預(yù)言家也無法預(yù)測口服減肥藥沒人買、注射劑成當(dāng)家產(chǎn)品，制藥行業(yè)真是nobody knows anything。

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