代謝檢查點(diǎn)，藥廠咋反應(yīng)？

2016年4月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：這一周的《自然》雜志正式發(fā)表了許琛琦和李伯良教授的代謝檢查點(diǎn)工作。他們發(fā)現(xiàn)敲除或抑制乙酰輔酶乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT1）可以增加CD8+ T細(xì)胞膜的膽固醇濃度，從而令這類殺傷T細(xì)胞更容易聚合，更好形成免疫突觸，從而對(duì)抗原更加敏感。有趣的是失去ACAT1活性CD4+ T細(xì)胞膜未受影響，自身免疫活性也沒有增加。他們出具了體內(nèi)、體外數(shù)據(jù)，并顯示和PD-1抗體聯(lián)用對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)物生存有協(xié)同效應(yīng)。鑒于PD-1抗體對(duì)部分腫瘤的前所未有療效、仍有大量病人對(duì)PD-1抗體不應(yīng)答、ACAT1抑制劑已經(jīng)在臨床顯示安全性，這個(gè)研究對(duì)制藥工業(yè)應(yīng)該是個(gè)重要線索。那么制藥工業(yè)會(huì)如何反應(yīng)呢？

【藥源解析】：首先得說這個(gè)研究至少在我看來相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)，但也有一些值得指出的問題。雖然KO和Avasimibe在體內(nèi)、體外都顯示活化殺傷T細(xì)胞的療效，但細(xì)胞因子尤其是對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞比較重要的IFNg增加非常有限，至少和PD-1抗體比效果差很多（Fig 4J）。雖然Avasimibe和PD-1抗體聯(lián)用顯示更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)動(dòng)物生存，但PD-1抗體本來就在動(dòng)物模型不太有效。如果比較抑制動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)，靶向療法比PD-1抗體好很多，但這個(gè)優(yōu)勢(shì)到臨床反過來了。另外Avasimibe雖然對(duì)小鼠T細(xì)胞活性不錯(cuò)，但對(duì)人體T細(xì)胞的活性似乎要弱一個(gè)數(shù)量級(jí)。拋開這些細(xì)節(jié)，這個(gè)研究還是應(yīng)該算是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。

但是制藥工業(yè)未必馬上就會(huì)開始ACAT1和IO的組合療法，主要原因有兩個(gè)，即可重復(fù)性和可轉(zhuǎn)化性。現(xiàn)在每年發(fā)表的科技文章比牛毛還多，據(jù)統(tǒng)計(jì)1996-2011年共有2500萬科技文章發(fā)表。但是很多文章結(jié)果不一定能重復(fù)，幾年前安進(jìn)發(fā)現(xiàn)60%的文獻(xiàn)結(jié)果無法重復(fù)。我不是說這篇文章無法重復(fù)，但很多觀察無法重復(fù)、至少療效沒有一開始觀測(cè)那么大是事實(shí)。

另一個(gè)因素是動(dòng)物療效未必能轉(zhuǎn)化成人體療效，這是一個(gè)更大的問題。斯坦福大學(xué)的John Ioannidis教授在這方面有很多非常好的文章，有興趣的讀者可以搜一搜。他2008年統(tǒng)計(jì)在1979-1983年之間發(fā)表的101個(gè)被認(rèn)為是顛覆性的科技發(fā)現(xiàn)中，到20年后的2003年只有5個(gè)有了上市產(chǎn)品，只有一個(gè)被廣泛使用。從科學(xué)發(fā)現(xiàn)到商業(yè)產(chǎn)品的平均轉(zhuǎn)化時(shí)間是24年。即使是被高度關(guān)注的臨床研究也有大量無法重復(fù)。他統(tǒng)計(jì)被引用1000次以上的臨床研究后來有32%或者被否定、或者發(fā)現(xiàn)真正療效低于首次報(bào)道。當(dāng)然里面原因很多，但一個(gè)基本事實(shí)是大量當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是顛覆性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)最后無法轉(zhuǎn)化為對(duì)疾病治療有用的產(chǎn)品。

所以說許、李兩位教授的發(fā)現(xiàn)是非常重要的，但要把這個(gè)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的可能性是很小的，即使成功也需要很長(zhǎng)時(shí)間。雖然Avasimibe的臨床經(jīng)驗(yàn)會(huì)大大縮短轉(zhuǎn)化時(shí)間，但是多數(shù)企業(yè)要做很多準(zhǔn)備工作才敢開發(fā)ACATi+PD-1抗體組合。最后說一下Avasimibe這個(gè)產(chǎn)品，它的故事可以從側(cè)面反映ACATi+PD-1抗體組合的變數(shù)。Avasimibe曾經(jīng)是輝瑞準(zhǔn)備取代立普妥的第一選擇，后來因?yàn)槲茨芙档蛣?dòng)脈血管硬化輝瑞才轉(zhuǎn)向torcetrapib，當(dāng)然回頭看這是個(gè)災(zāi)難。而默沙東的Ezetimibe（由先靈發(fā)現(xiàn)）基本成功地保護(hù)了自己他汀專利之后的降血脂領(lǐng)地。雖然Avasimibe和Ezetimibe詞根一樣，但后者的ACAT1活性卻很差。Ezetimibe雖然按ACATi開發(fā)但實(shí)際是通過抑制膽固醇吸收起效。新藥開發(fā)充滿不確定性，基礎(chǔ)研究的突破只是一個(gè)起點(diǎn)。

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