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FDA批準(zhǔn)首個(gè)蛋白相互作用抑制劑Venetoclax

【新聞事件】：FDA批準(zhǔn)了艾伯維和羅氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制劑Venetoclax（商品名Venclexta），用于一種叫做p17缺失型CLL的二線療法。這類病人通常預(yù)后較差，沒(méi)有什么治療選擇。在一個(gè)107人參與的二期臨床中，80%復(fù)發(fā)p17缺失型CLL病人對(duì)Venetoclax應(yīng)答，其中85%病人應(yīng)答維持至少一年。Venetoclax是第一個(gè)真正意義上的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑，也是第一個(gè)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（apoptosis）藥物，所以在科學(xué)上是個(gè)重要進(jìn)展。Venetoclax目前正在多種血液癌癥的臨床試驗(yàn)中。

【藥源解析】：一位資深藥學(xué)科普作家正在寫(xiě)一篇關(guān)于Bcl-2的故事，所以我就不在這班門弄斧了。我主要從藥物化學(xué)的角度解讀一下Venetoclax上市的意義。

生物過(guò)程的調(diào)控涉及很多蛋白之間的相互作用，但藥物化學(xué)上的PPI有特定的含義。阻斷蛋白荷爾蒙和受體相互作用的藥物早就存在，這類藥物雖然比神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑/激動(dòng)劑略難，但完全在傳統(tǒng)藥物化學(xué)的能力范圍內(nèi)。PPI指兩個(gè)沒(méi)有傳統(tǒng)結(jié)合口袋的蛋白或一個(gè)這樣蛋白與一個(gè)多肽之間的相互作用。PPI結(jié)合腔和傳統(tǒng)的受體或酶比面積更大但更淺，所以要求配體比傳統(tǒng)藥物分子更大。但當(dāng)藥物分子達(dá)到一定規(guī)模時(shí)，這些分子的吸收、過(guò)膜、脫靶副作用都會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，所以成藥性顯著下降，尤其是作為口服藥物。Lipinski著名的五規(guī)則就是講的這個(gè)現(xiàn)象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應(yīng)該是抗生素萬(wàn)古霉素。這個(gè)藥物和細(xì)胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結(jié)合，從而終止細(xì)胞壁合成。但萬(wàn)古霉素是個(gè)針對(duì)侵入細(xì)菌的注射藥物。

有趣的是Venetoclax的研發(fā)歷程大概開(kāi)始于五規(guī)則提出的時(shí)候。PPI因?yàn)榻Y(jié)合腔與傳統(tǒng)靶點(diǎn)區(qū)別很大，所以傳統(tǒng)的HTS幾乎找不到苗頭化合物（hits）。一是因?yàn)榛衔飵?kù)分子不夠大，不能很有效地結(jié)合這類蛋白。二是針對(duì)傳統(tǒng)靶點(diǎn)的化合物也沒(méi)有PPI要求的結(jié)構(gòu)特征。PPI雖然沒(méi)有較深的結(jié)合口袋，但多有一些所謂熱點(diǎn)（hot spot）。甘氨酸掃描實(shí)驗(yàn)表明多數(shù)熱點(diǎn)是由芳香氨基酸如色氨酸、酪氨酸和堿性氨基酸如精氨酸組成，所以PPI配體幾乎都含有吲哚，多數(shù)含有一個(gè)羧基。

由于HTS基本找不到hits，用更靈敏的生物物理篩選方法如TSA、BiaCore、ITC等篩選能和熱點(diǎn)結(jié)合的片段化合物庫(kù)是PPI先導(dǎo)物的主流發(fā)現(xiàn)方法。但把這些片段分子優(yōu)化成藥物分子幾乎必須有晶體結(jié)構(gòu)的輔助，否則消耗太多合成資源，也太耗時(shí)。PPI結(jié)合腔雖然又大又淺，不利于傳統(tǒng)先導(dǎo)物優(yōu)化，但特別適用于基于片段的優(yōu)化模式（FBDD）。這主要是因?yàn)镻PI配體結(jié)構(gòu)不需太復(fù)雜，如同多肽，只要一段一段組裝起來(lái)即可，這基本是FBDD的運(yùn)行模式。事實(shí)上多肽配體本身也是PPI的一個(gè)主要方向，尤其是較穩(wěn)定的訂合多肽（stapled peptides）有較大潛力。正巧今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》有一篇新文章討論P(yáng)PI的研發(fā)，有興趣的讀者可以去看一下。

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