再生元止痛藥fasinumab二/三期臨床顯示療效，NGF抗體依舊撲朔迷離

2016年5月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天再生元的止痛藥、NGF抗體fasinumab在一個(gè)二/三期臨床顯示療效。在421名中重度膝、胯關(guān)節(jié)疼痛患者參與的臨床試驗(yàn)中，fasinumab的1-10毫克四個(gè)劑量都降低3個(gè)多點(diǎn)的疼痛指數(shù)，安慰劑組降低2.25點(diǎn)，基線指數(shù)在6點(diǎn)幾。所有四組和安慰劑組比較都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。17%患者出現(xiàn)不同程度副反應(yīng)。因?yàn)橛衪anezumab的前車之鑒，入組前篩除了2%可能關(guān)節(jié)受損病人。再生元仍需做一個(gè)近萬(wàn)人的安全性試驗(yàn)和一個(gè)注冊(cè)用三期臨床試驗(yàn)。

【藥源解析】: NGF是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的縮寫。顧名思義這個(gè)蛋白和神經(jīng)元的生長(zhǎng)有重要關(guān)聯(lián)，所以NGF抗體是否會(huì)損傷神經(jīng)元一直是個(gè)令藥廠擔(dān)心的問題。但大量臨床前高劑量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和目前數(shù)千病人臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)表明NGF抗體至少在有效劑量下不會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生太大影響，只是會(huì)令某些神經(jīng)元有所縮小，但并不會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間用藥而惡化，并且停藥后可逆。

NGF令藥廠感興趣的是其疼痛信號(hào)傳遞功能，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號(hào)。據(jù)估計(jì)NGF抗體是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美又無成癮風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥。所以10年前NGF是非常火熱的項(xiàng)目，市場(chǎng)總值當(dāng)時(shí)估計(jì)為百億美元以上。但2011年輝瑞從Rinat收購(gòu)的tanezumab在臨床試驗(yàn)中顯著增加膝蓋損傷，令FDA叫停了NGF抗體在OA上的臨床試驗(yàn)。不久FDA把臨床暫停擴(kuò)大到其它止痛適應(yīng)癥，原因不清。當(dāng)時(shí)廠家的解釋是NGF抗體效果太好，所以病人失去痛感后過度運(yùn)動(dòng)，所以導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷。但如果是這樣其它止痛藥如嗎啡也應(yīng)該有同樣后果。所以也有人指出NGF和骨骼代謝有關(guān)，阻斷NGF可能干擾骨重建。

現(xiàn)在慢性疼痛是美國(guó)和整個(gè)世界主要致殘疾病，而嗎啡類藥物濫用死亡人數(shù)達(dá)到令人震驚的水平。以至于FDA新局長(zhǎng)上任前國(guó)會(huì)聽證會(huì)的兩個(gè)主要質(zhì)疑之一就是他是否有能力治理嗎啡類藥物濫用問題。美國(guó)亟需一類能代替嗎啡的新型止痛藥。所以2012年FDA在重新審查安全數(shù)據(jù)后全面開放NGF抗體臨床試驗(yàn)。2013年禮來宣布將出資18億美元和輝瑞聯(lián)手開發(fā)tanezumab。NGF領(lǐng)域似乎有峰回路轉(zhuǎn)。

但這個(gè)領(lǐng)域依然存在大量變數(shù)。FDA取代嗎啡類藥物的決心到底有多大并不明朗。NGF自己也有很多未知因素，tanezumab用藥組換膝蓋人數(shù)是安慰劑組四倍，完全歸結(jié)于病人忘乎所以不太合理。如果因?yàn)橄ドw損傷NGF抗體被限制在重病人群、不能長(zhǎng)期使用、如果再有劑量限制（劑量低會(huì)導(dǎo)致療效差于嗎啡類藥物）則更可能把NGF變成一個(gè)特殊用途藥物。另外現(xiàn)在臨床試驗(yàn)必須篩除關(guān)節(jié)病變?nèi)巳海瑑H這一項(xiàng)就增加1-2億開發(fā)成本。所以今年強(qiáng)生在做個(gè)4個(gè)三期后放棄了其NGF抗體項(xiàng)目。NGF抗體依舊撲朔迷離。