羅氏二代CD20抗體Gazyva錯過DLBCL臨床試驗終點，me-better是怎樣煉成的？
【新聞事件】：今天羅氏宣布其二代CD20抗體Gazyva在一個叫做GOYA的三期臨床試驗中錯過一級終點。在這個有1418彌漫性大B細胞淋巴瘤患者參與的臨床試驗中，Gazyva和化療CHOP（四種化療藥物環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松的組合）聯(lián)合沒有比美羅華+CHOP延長無進展生存期。羅氏股票今天下滑近1%。
【藥源解析】：Gazyva是羅氏旗下基因泰克重磅藥物美羅華的換代產(chǎn)品，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于濾泡性淋巴瘤和CLL的一線治療。2013年FDA批準(zhǔn)Gazyva與苯丁酸氮芥連用作為CLL一線用藥，成為第一個獲得突破性藥物地位后而上市的新藥。首個上市的突破性藥物、Vertex的囊腫性肺纖維化藥物Kalydeco獲得的突破性地位時已經(jīng)上市，但BTD地位是針對當(dāng)時未批準(zhǔn)的其它適應(yīng)癥。在CLL一線人群，Gazyva和苯丁酸氮芥比Rituxan+苯丁酸氮芥的無進展生存期超出11個月（前者26.7，后者15.2個月）。完全應(yīng)答率前者是后者的3倍（分別為21%，7%）。但一線DLBCL顯然是個不同的疾病。
雖然都是CD20抗體，但Gazyva屬于二型而美羅華屬于一型抗體。Gazyva的Fc區(qū)被去巖藻糖化，所以殺傷B細胞機理和美羅華有所區(qū)別。臨床前實驗顯示Gazyva在多個動物模型優(yōu)于美羅華，有些數(shù)據(jù)也確實轉(zhuǎn)化到臨床（如CLL和FL），但顯然DLBCL數(shù)據(jù)未能成功轉(zhuǎn)化。羅氏還有另一個CD20換代抗體Ocrelizumab，在淋巴瘤雖然未能顯示優(yōu)于美羅華但在多發(fā)性硬皮病有很好療效。
Gazyva是羅氏應(yīng)對美羅華生物類似藥蠶食CD20市場的一個主要策略。雖然在CLL和FL這兩個較大適應(yīng)癥Gazyva收住了陣地，但似乎Gazyva不會在所有的美羅華適應(yīng)癥都優(yōu)于美羅華。專家估計Gazyva的峰值銷售在17億瑞士法郎，預(yù)示美羅華70億美元的市場大部分會被生物類似藥攻陷。
今天這個試驗表明理性設(shè)計me better還是有很多不確定性。基因泰克是CD20抗體藥物研發(fā)的絕對霸主，在CD20生物學(xué)、CD20抗體SAR積累、臨床前鑒定、臨床開發(fā)等關(guān)鍵領(lǐng)域都是世界第一。即使這樣的團隊找到優(yōu)于首創(chuàng)藥物的所謂me-better藥物也不是一帆風(fēng)順。這令人懷疑最近Medivation自稱自己PARP抑制劑是best in class有多少可信度。而那些技術(shù)稍遜一籌但立志以發(fā)現(xiàn)me-better藥物為生計的企業(yè)是否能持續(xù)發(fā)展也值得商榷。多數(shù)后來成為真正me-better的藥物和多數(shù)首創(chuàng)藥物一樣，運氣起了很大作用。理性設(shè)計me-better藥物現(xiàn)在還處在嬰兒期。
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