晚期前列腺癌藥物Galeterone三期臨床失敗

2016年7月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Tokai Pharmaceuticals去勢抵抗前列腺癌藥物Galeterone的一個叫做Armor3-SV三期臨床因療效被數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會提前終止。這個臨床試驗比較Galeterone與阿斯特拉/Medivation的雄激素受體拮抗劑Xtandi對轉(zhuǎn)移前列腺癌患者無進展生存期的改善，結(jié)果Galeterone未能顯示能超過Xtandi，試驗因此被終止。Galeterone是Tokai唯一在臨床階段的資產(chǎn)，所以這個失敗令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai兩年前上市時股價為15美元。

【藥源解析】：現(xiàn)在去勢抵抗前列腺癌的治療依靠Zytiga（強生）和Xtandi（阿斯特拉/Medivation），前者是Cyp17抑制劑后者是雄激素受體拮抗劑。Galeterone不僅具有這兩個靶點的活性，而且還可以在較高濃度（約1 uM）誘導(dǎo)雄激素受體降解。有機理研究顯示Galeterone可以抑制去泛素酶，因而可以增加泛素化雄激素受體，加速降解。最近有一個叫做Protac的技術(shù)可以把E3連接酶帶到目標蛋白附近而加速其泛素化和降解，從而可以確證新穎靶點在疾病治療中的作用。這種Protac偶聯(lián)物理論上也可以作為藥物，但現(xiàn)在還處在非常早期的研究階段。

這個Armor3-SV是第一個根據(jù)精準醫(yī)學(xué)設(shè)計的前列腺癌三期臨床試驗，因為他們使用了Qiagen開發(fā)的AR-V7檢測試劑作為招募病人標準。AR-V7是最常見的雄激素受體變異，因為缺失C端蛋白而活性更高。這種變異在原發(fā)前列腺癌比例不大（約20%），所以原來Tokai并未專門針對這類病人。但在Tokai二期臨床開始后有研究發(fā)現(xiàn)Xtandi和Zytiga復(fù)發(fā)病人AR-7變異較多（50-70%），Tokai回頭看其二期87個病人中有AR-V7變異的6個病人確實PSA降低顯著（>50%），因此改變了方向。這種先帶槍后畫靶子是個非常危險的策略，所以很多業(yè)界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情發(fā)生后Tokai還準備繼續(xù)兩個復(fù)發(fā)前列腺癌的二期臨床試驗。

雖然Galeterone二期臨床的PSA療效有作弊嫌疑，但在臨床前實驗中Galeterone確實顯示比Xtandi更有效地阻斷AR-V7細胞雄激素信號通路，但是這未能轉(zhuǎn)化成病人最關(guān)心的療效。這個試驗只有148人，和當年Xtandi和Zytiga的千人以上試驗人數(shù)比也差很多。而這個試驗不是和安慰劑而是和Xtandi比較，即使真好于Xtandi也要更多人數(shù)才能看到。另外FDA在此之前也表示了對PFS作為試驗終點的懷疑。所以Galeterone離上市掙錢差的不止一個Armor3-SV。

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