TauRx 樂(lè)觀解讀LMTX三期臨床失敗
【新聞事件】：今天新加坡生物技術(shù)公司TauRx的阿爾茨海默病（AD）藥物L(fēng)MTX在第一個(gè)三期臨床試驗(yàn)中錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募891位中早期AD患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上使用兩個(gè)劑量的LMTX，另一組使用極低劑量LMTX作為對(duì)照。用藥15個(gè)月后，LMTX和對(duì)照組比較并無(wú)改善認(rèn)知功能（ADAS-cog）和生活能力（ADCS-ADL）。但是TauRx發(fā)現(xiàn)約15%只使用LMTX 而沒(méi)有用其它AD藥物的患者和對(duì)照組比有顯著改善，他們已經(jīng)把另一個(gè)正在進(jìn)行的三期試驗(yàn)臨床終點(diǎn)改成單獨(dú)使用LMTX。TauRx認(rèn)為如果這個(gè)試驗(yàn)也顯示LMTX單方可以改善AD癥狀，LMTX有可能上市用于這個(gè)人群。但多數(shù)專家認(rèn)為這是亞組分析，不大可能獲得FDA認(rèn)同。
【藥源解析】：阿爾茨海默病（AD）是現(xiàn)在威脅人類健康的最主要疾病之一，人口老齡化會(huì)令A(yù)D很快成為最大的疾病負(fù)擔(dān)，因此也是制藥工業(yè)最大的金礦之一。AD的病理起因主要有兩個(gè)假說(shuō)，一個(gè)是粉狀蛋白假說(shuō)、另一個(gè)是Tau假說(shuō)。制藥工業(yè)已經(jīng)花費(fèi)數(shù)十億美元用不同技術(shù)降低粉狀蛋白，但目前為止沒(méi)有任何可靠的證據(jù)顯示清除或抑制粉狀蛋白合成可以逆轉(zhuǎn)AD，從多個(gè)粉狀蛋白抗體到幾個(gè)分泌酶抑制劑。禮來(lái)是這個(gè)領(lǐng)域的主要選手， Solanezumab已經(jīng)把CEO熬退休了也沒(méi)上市。
現(xiàn)在支持粉狀蛋白假說(shuō)的勢(shì)力在減弱，而Tau似乎成為了主角。Tau是40年前發(fā)現(xiàn)的蛋白，有些癡呆癥和Tau變異相關(guān)，但AD病人并未發(fā)現(xiàn)Tau變異。但AD病人的Tau被過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化。而這種纖維強(qiáng)度和AD疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，所以Tau成為AD的一個(gè)靶點(diǎn)，現(xiàn)在已有Tau疫苗在臨床試驗(yàn)中。可見(jiàn)Tau并非比粉狀蛋白科學(xué)證據(jù)更多，只是降低粉狀蛋白現(xiàn)在看來(lái)無(wú)法有效影響AD才令Tau成為下一個(gè)希望。
但是現(xiàn)有知識(shí)下最有可能的機(jī)理和找到AD新藥沒(méi)有任何必然聯(lián)系，AD可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的能力范圍。在有機(jī)化學(xué)最初級(jí)的時(shí)候William Perkin根據(jù)奎寧的分子式推測(cè)三個(gè)分子甲苯氧化脫水可以得到奎寧的原子組成。現(xiàn)在看用這個(gè)方法合成奎寧如同癡人說(shuō)夢(mèng)，但當(dāng)時(shí)看是最科學(xué)的解決辦法。AD治療可能處在類似階段，很多專家指出現(xiàn)在我們對(duì)AD的理解不足以開(kāi)始臨床試驗(yàn)。不是說(shuō)沒(méi)有可能，而是機(jī)會(huì)太小即使找到個(gè)別有效藥物投入也超過(guò)回報(bào)。
臨床試驗(yàn)的亞組分析是廠家尋找安慰的常見(jiàn)辦法。Solanezumab也是兩個(gè)三期失敗通過(guò)亞組分析找到一線希望并開(kāi)始了第三個(gè)三期，幾個(gè)月前又突然改變?cè)囼?yàn)終點(diǎn)。復(fù)雜疾病的進(jìn)展受多種因素影響，一群病人肯定有惡化快的、也有惡化慢的、也會(huì)有個(gè)別改善的。如果你想找到病情改善病人的共同特征你總是能找到，有可能是單獨(dú)用藥，也可能都愛(ài)看足球，但問(wèn)題是這是否和用藥有關(guān)。這是為什么臨床試驗(yàn)要有一級(jí)、二級(jí)終點(diǎn)。LMTX和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用無(wú)效，而只有單方有效令人生疑。另外改善的病人多來(lái)自東歐試驗(yàn)中心，也令人不安，這些地區(qū)的數(shù)據(jù)通常不太可靠。當(dāng)然LMTX確實(shí)有可能有效，但已有證據(jù)不足以支持上億美元的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。
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