Checkmate-026失敗，如同26個Checkmate試驗失敗

2016年8月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布其PD-1抗體Opdivo在一個非小細胞肺癌三期臨床失敗。這個叫做Checkmate-026的試驗招募541位PD-L1>5%、未經(jīng)治療的晚期肺癌患者（所謂一線療法），分別使用Opdivo和各種鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療組合，結(jié)果Opdivo未能比標(biāo)準(zhǔn)化療延長無進展生存期（試驗一級終點），所有二級終點也沒有改進。試驗具體細節(jié)沒有公布。投資者對此數(shù)據(jù)做出劇烈反應(yīng)，施貴寶一度損失市值240億美元。而主要競爭對手默沙東增值150億美元，羅氏與阿斯列康也做順風(fēng)車市值分別增長30和60億美元。這不像是Checkmate-026失敗了，而是26個Checkmate試驗失敗了，股市顯然是過度反應(yīng)。

【藥源解析】：默沙東之所以什么也沒做市值一日暴漲150億是因為其PD-1抗體Keytruda作為一線藥物兩個月前在一個叫Keynote024的三期臨床試驗中延長PD-L1>50%晚期肺癌患者生存期，有望成為第一個非化療肺癌一線用藥。今天就詳細講講Keytruda和Opdivo競爭的來龍去脈，以便讀者更準(zhǔn)確了解今天這個試驗結(jié)果的意義。

肺癌是現(xiàn)在發(fā)病率最高、死亡率最高的惡性腫瘤之一，所以是PD-1抗體最主要的競爭領(lǐng)域。PD-1抗體臨床前療效一般，和細胞毒藥物在動物模型效果相去甚遠，對免疫系統(tǒng)激活也有限。所以當(dāng)時多數(shù)人認為PD-1抗體或許在惡黑這類免疫原性較強的腫瘤有一點用途，但成不了大氣候。施貴寶冒了比同行更大的風(fēng)險把Opdivo推進臨床并在2012年公布Opdivo在包括肺癌在內(nèi)的多種實體瘤產(chǎn)生~20%的應(yīng)答率，掀起了了PD-1研發(fā)大潮。

此時Keytruda的一期臨床也已經(jīng)開始招募病人。鑒于落后施貴寶約一年時間，默沙東做了一個大膽的決定，即把Keynote-001一期臨床人數(shù)從40人擴大到1260人，并準(zhǔn)備用這個試驗結(jié)果申請上市。結(jié)果Keytruda彎道超車，第一個在美國上市用于惡黑，這在當(dāng)時是一個史無前例的。Keynote-001成功后很多藥廠用一期臨床作為上市數(shù)據(jù)成為新潮流，那是后話。

當(dāng)然這個策略有一定風(fēng)險。為了能在二、三期試驗結(jié)果之前上市，Keyruda必須在一期有很高的應(yīng)答率。鑒于Keytruda的機理是阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合，所以默沙東在肺癌二線選擇了PD-L1高表達人群，而這個標(biāo)記即使現(xiàn)在還存在一定疑問。而施貴寶依靠二、三期臨床上市，允許更大冒險空間。施貴寶沒有把人群限制在PD-L1陽性，結(jié)果在更大的人群Opdivo和化療比顯示了OS優(yōu)勢。因為免疫療法較新，很多醫(yī)生一開始并不習(xí)慣先測試PD-L1水平。結(jié)果Keytruda在二線肺癌市場幾乎完敗，今年第二季度Keytruda1銷售只是Opdivo的1/3強，主要依靠惡黑的貢獻。

一線顯然是更大的市場，但是這里的打法卻有區(qū)別。一線病人對標(biāo)準(zhǔn)化療有較好的應(yīng)答，腫瘤因為未經(jīng)化療挑戰(zhàn)所以免疫微環(huán)境也可能不同于二線腫瘤。免疫療法的優(yōu)勢并非應(yīng)答率更高，而是應(yīng)答更持久，所以O(shè)S改善更明顯。PFS雖然更快，但卻未必更容易。事實上PD-1抗體在肺癌二線的PFS優(yōu)勢也不明顯。另外免疫療法有所謂的假性進展，令PFS這個終點更難以達到。施貴寶繼續(xù)冒險招募PD-L1>5%病人（占60-70%）。而默沙東則繼續(xù)高紀律性的策略，招募PD-L1>50%病人（約占20-25%），并以更可靠、更重要的OS作為終點。另外兩個公司測量PD-L1的分析手段也略有差別。

然后就出現(xiàn)了今天一天400億市值大挪移的事情。但這個試驗并沒有證明Keytruda比Opdivo在一線肺癌更有效，更沒證明前者在其它多種癌癥的優(yōu)越性。只是證明PD-1抗體在PD-L1表達較低的人群作為單方在控制腫瘤增長比化療沒有優(yōu)勢，非常可能Keytruda在這類人群結(jié)果是一樣的。這類病人可能需要組合療法才能戰(zhàn)勝現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是哪個PD-1抗體和哪些其它藥物組合最后會勝出現(xiàn)在還無法知道。所以施貴寶只是以慘痛的代價證明了PD-1抗體作為單方在一線肺癌以PFS為應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，患者PD-L1水平最低要高于5%。

上一代抗癌藥物先驅(qū)靶向藥物格力衛(wèi)是從很小的適應(yīng)癥CML開始，逐漸擴大到其它適應(yīng)癥，當(dāng)時被認為是嶄新模式（諾華自稱a new grammar in drug discovery）。但僅僅15年后PD-1抗體從高表達PD-L1這個少數(shù)人群開始逐漸擴大適用人群似乎成了一個愚蠢的策略。默沙東過去兩年因此倍受指責(zé)。這一方面反映現(xiàn)在新藥競爭更加白熱化，另一方面也證明不管誘惑多么大，紀律性還是新藥開發(fā)的一個重要素質(zhì)。

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