阿斯利康MEK抑制劑selumetinib肺癌三期臨床失敗

2016年8月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯利康和合作伙伴Array生物醫(yī)藥宣布其MEK抑制劑selumetinib在一個KRAS變異肺癌三期臨床失敗。這個叫做SELECT-1的試驗招募510位KRAS變異、一線用藥復發(fā)肺癌患者，比較selumetinib與多西他賽聯用和單獨使用多西他賽作為二線藥物對PFS和OS的影響。結果selumetinib未能改善PFS或OS。這是繼去年在黑色素瘤三期失敗后selumetinib再次遭遇重挫。AZ今天股票下滑1%，而其合作伙伴Array則暴跌23%。

【藥源解析】：Selumetinib是MEK抑制劑，在RAF和RAS下游抑制MAP/ERK通路。這條調控路線是細胞分化、增長的重要調控機制，惡黑有50% BRAF變異，而肺癌有~25% KRAS變異。MEK抑制劑和BRAF抑制劑聯用已經有兩個組合上市用于惡黑（羅氏Cotellic/Zelboraf、葛蘭素（已賣到諾華）Taf/Mek），但尚未在肺癌上市。三年前在一個同樣人群的二期臨床中，同樣劑量的selumetinib顯著增加應答率和PFS，雖然OS改進未能達到統(tǒng)計顯著。但selumetinib在今天這個大型三期徹底錯過所有試驗終點。

MAP/ERK通路是腫瘤增長的重要調節(jié)機制，變異RAS、RAF也被公認是致癌基因，但是抑制MEK卻相當復雜。一是這條通路有不少結構類似但功能相反的激酶，而任何激酶抑制劑不可能100%高選擇性。一個MEK抑制劑的所謂脫靶活性決定了最后這個化合物的綜合療效。另外開發(fā)這些靶向藥物的時候對免疫系統(tǒng)的影響并未作為一個主要考慮，而MAP/ERK也是T細胞活化信號的主要調控機制。早期的研究顯示MEK抑制劑如selumetinib、trametinib能減弱T細胞活化信號，但是BRAF抑制劑卻出人意料地增強T細胞信號。這或許是二者組合顯示療效的原因之一。

但今年發(fā)表在《Immunity》上的一篇文章發(fā)現使用另一個MEK抑制劑G-38963卻能降低T細胞疲勞造成的T細胞損失，所以有助于免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除。腫瘤患者的免疫系統(tǒng)在診斷時可能已經和腫瘤交戰(zhàn)多時，這些二線患者的免疫系統(tǒng)更是備受挑戰(zhàn)。如果所有MEK都能緩解T細胞疲勞按理說應該有助于腫瘤的清除，但這只是臨床前動物模型結果，而這個化合物是否真的是極高選擇性MEK抑制劑也不好說。

Array以外包服務開始，但后來因為外包向中國轉移也開始做自己的創(chuàng)新藥物。AZ最近除了T790m EGFR抑制劑Tagrisso外鮮有重要產品出現。其PD-L1抗體durvalumab和從輝瑞收購的CTLA4抗體tremelimumab開發(fā)也是磕磕絆絆，進展不如其它主要競爭對手。過去10年AZ靠兩個me too重磅藥物Nexium和Crestor支撐，而這類藥物已經在現在的支付體系內沒有生存空間。AZ現在需要忘掉這兩個藥物的“成功經驗”，找回開發(fā)質子泵抑制劑時的膽略和智慧。否則躲過輝瑞也躲不過諾華，難免成為下一個大型收購的犧牲品。

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