新藥研發(fā)簡介系列（一）：新藥研發(fā)的艱難

2012年11月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

新藥研發(fā)在西方是個相對成熟的行業(yè)，而中國則剛剛進(jìn)入這個領(lǐng)域。本系列將為中國從事創(chuàng)新藥物研發(fā)的同行們提供一些基本信息。

本章將討論新藥研發(fā)的復(fù)雜性。世界上有能力做創(chuàng)新藥物的國家可能不到能在奧運(yùn)會拿金牌的國家的三分直譯。美國在有巨大市場（7000億美元）的吸引之下，制藥公司每年投入400-500億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。這些經(jīng)費(fèi)用于吸引制藥界的頂級人才，建立和維護(hù)研發(fā)的宏觀設(shè)施，開展研發(fā)活動等。這樣巨額投入，加上幾十年的經(jīng)驗(yàn)，每年FDA批準(zhǔn)的新分子藥物在25個左右，其中3-5個是全新機(jī)理藥物。一個企業(yè)必須有足夠的人才，經(jīng)驗(yàn)，和財力才有可能成功地把新藥做到上市，而只有極少數(shù)企業(yè)能達(dá)到這樣的規(guī)模。現(xiàn)在美國4300家研發(fā)企業(yè)中，只有 6%的企業(yè)上市過至少一個新藥，就是說94%的公司從未上市任何藥物。0.48%的企業(yè)（這些企業(yè)集中在歐美發(fā)達(dá)國家）發(fā)現(xiàn)了50%的所有上市藥物，就是說99.5%的公司只能去分剩下的50%。綜合這些基本事實(shí)，加上中國在創(chuàng)新藥物領(lǐng)域缺少實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，我們國內(nèi)的絕大多數(shù)新藥研發(fā)公司發(fā)現(xiàn)并上市新藥的機(jī)會是很小的。這個殘酷的現(xiàn)實(shí)迫使企業(yè)必須選擇正確的切入點(diǎn), 盡力避免損傷投資者對這個脆弱的新興工業(yè)的信心。

新藥研發(fā)為什么如此艱難呢？新藥研發(fā)從來都很難，但由于以下幾個原因近些年變得尤其困難。第一，容易的疾病（急性，外源性，機(jī)理單一簡單如細(xì)菌感染）已經(jīng)可以比較好地控制。目前的主要疾病都是慢性，內(nèi)源性病，機(jī)理復(fù)雜多樣，每個疾病在分子水平都是多種疾病的組合，任何一個藥很難對多數(shù)病人有效。歷史上慢性病藥物的發(fā)現(xiàn)多起源于臨床上的意外發(fā)現(xiàn)，比如大多數(shù)中樞神經(jīng)藥物均由少數(shù)幾個意外發(fā)現(xiàn)衍生而來。當(dāng)今的基因-蛋白-藥物發(fā)現(xiàn)模式對于很多主要疾病，如中樞神經(jīng)，肥胖等藥物發(fā)現(xiàn)效率極低，因?yàn)闆]有可靠的動物模型和相關(guān)生物標(biāo)記。第二，藥監(jiān)部門對藥物的療效，安全性要求提高。據(jù)Cochrane的估計，目前市場上的藥物只有11%達(dá)到了當(dāng)今藥監(jiān)部門的療效要求。安全性的要求同樣嚴(yán)格，對于某些非致命性疾病，每數(shù)萬病人發(fā)生一例嚴(yán)重副反應(yīng)則被認(rèn)為是不夠安全。Merck的Vioxx每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。這樣小概率的事件幾乎無法在臨床前預(yù)測，所以很多特異性很弱的測試（如hERG）加到了先導(dǎo)物優(yōu)化程序中, 增加了潛在藥物被誤傷的機(jī)會。同樣，臨床實(shí)驗(yàn)的任何安全性信號都可以中止一個來之不易的潛在藥物。第三，研發(fā)費(fèi)用增長迅速。由于療效空間變小，安全性容忍度下降，必須通過更大的臨床實(shí)驗(yàn)才能充分鑒定潛在藥物，從而大大增加研發(fā)成本，也大大降低藥企對風(fēng)險的容忍，我們無法知道有多少潛在的重磅藥物被錯誤地中止。

為了給大家一些基本概念，我列舉幾個歷史上的幾個實(shí)例。大家可以看到新藥研發(fā)人員所面臨的復(fù)雜情況和必須做的艱難決定。第一個例子是有關(guān)他汀類藥物。這是歷史上最成功的藥物，但其發(fā)現(xiàn)卻充滿艱辛。1976年，A. Endo從青霉發(fā)酵液提出一復(fù)雜天然產(chǎn)物叫compactin，是HMGCoA還原酶抑制劑，從而抑制膽固醇的生物合成。但給大鼠高劑量的compactin并無降血脂作用。公司因此停止了該項(xiàng)目。幾個月后，不甘心的Endo給母雞使用了compactin，發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，從而重新啟動了這個項(xiàng)目。這時Merck也加入了這個領(lǐng)域。Compactin很快上了臨床，但沒多久高劑量compactin被發(fā)現(xiàn)在狗身上產(chǎn)生毒性反應(yīng)，從而中止了它的臨床實(shí)驗(yàn)。這時Merck自己的同類藥物lovastatin已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床，聽到這個消息后，Merck立即停止了Lovastatin的開發(fā)。當(dāng)時Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代謝專家，他對這個機(jī)理非常感興趣，所以決定徹底弄清毒性的本質(zhì)。Merck用了3年時間仔細(xì)研究了lovastatin的安全性，證明所看到的毒性信號不是致癌的，因此再度開始了lovastatin的臨床實(shí)驗(yàn)并于1987年上市，開辟了250億美元的他汀市場。如果沒有Endo的持之以恒，沒有Vagelos判斷和在時間和資源上的冒險投入，他汀只能是藥物發(fā)展史上的一個小小的腳注。

第二個例子是甲氰脒胍的發(fā)現(xiàn)。60年代，胃潰瘍手術(shù)是最常見的手術(shù)之一，所以胃潰瘍藥物市場顯得很小因?yàn)楫?dāng)時的藥物無法和手術(shù)競爭。H2拮抗劑的峰值銷售當(dāng)時的預(yù)測是1000萬美元/年。但是James Black決定開始H2拮抗劑的研究。當(dāng)時胃黏膜上是否有H2受體還是有爭議的，那時也沒有HTS, 選擇性H2受體拮抗劑是從非選擇性組氨受體激動劑，組氨，一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化過來的。第一個臨床藥物導(dǎo)致白血球下降，當(dāng)時不能斷定是否是機(jī)理本身的問題。甲氰脒胍作為后備藥物剛進(jìn)入臨床后有一例重癥胃潰瘍病人，胃出血馬上有生命危險。當(dāng)時給這個人用甲氰脒胍是十分冒險的，因?yàn)樗撬懒思浊桦唠业难芯烤秃茈y繼續(xù)。尤其是考慮到當(dāng)時為了開發(fā)H2拮抗劑，公司砍掉了很多其它項(xiàng)目，這個決定就更加困難。但是公司還是決定使用甲氰脒胍，結(jié)果病人治好了。Glaxo也從一個默默無聞的小公司變成一個世界級制藥企業(yè)。

新藥研發(fā)要面臨大量錯綜復(fù)雜，經(jīng)常相互矛盾的數(shù)據(jù)，每個決定都可以使多年的努力付之東流或使公司長時間陷入進(jìn)退兩難的困境。如同帶兵打仗，必須有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確的判斷，和堅(jiān)強(qiáng)的意志才能勝多負(fù)少。

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