阿斯列康IL5受體抗體哮喘三期臨床達到一級終點

2016年9月6日 | Filed under: 制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期《柳葉刀呼吸用藥》發(fā)表了阿斯列康的IL5受體抗體benralizumab在兩個哮喘三期臨床試驗結果。這兩個試驗共招募2500嚴重或無法控制嗜酸性哮喘病人，比較benralizumab和標準療法聯用與安慰劑與標準療法聯用的療效與安全性。第一個叫做CALIMA的試驗中，1306人在標準療法背景上分三組使用四周、八周benralizumab、以及安慰劑，結果高嗜酸性粒細胞的728人使用一年benralizumab比安慰劑惡化風險下降28-36%，肺功能也有所改善。在另一個叫做SIROCCO的試驗中，benralizumab比安慰劑降低高嗜酸性粒細胞患者惡化風險多下降45-51%。

【藥源解析】：據估計全球有3.15億哮喘病人，和另一個呼吸系統(tǒng)疾病COPD加起來是~250億美元的市場。COPD主要因吸煙引起，主要影響成年人。而哮喘機理復雜，而且多數發(fā)病較早。現在主流的治療手段是糖皮質激素和beta受體激動劑。其中有10%可算作嚴重或不可控制類型，約有50%哮喘患者屬于高嗜酸性粒細胞型，現在主要依靠IL5抗體控制。

嗜酸性粒細胞是清除寄生蟲的主要免疫細胞，在健康肺組織濃度很低，但哮喘病人肺組織和血液中可能含有較高水平的嗜酸性粒細胞。IL5是嗜酸性粒細胞主要的激活細胞因子，現在有兩個阻斷IL5信號通路的藥物。Mepolizumab 和reslizumab都是IL5抗體，阻斷嗜酸性粒細胞的成熟。而benralizumab是IL5受體抗體，導致嗜酸性粒細胞的死亡。這兩個試驗中使用benralizumab四周后嗜酸性粒細胞基本被清除。

哮喘屬于二型輔助性T細胞(Th2)免疫應答，主要釋放IL4、IL5、IL13，針對這些細胞因子的抗體都有上市或進入晚期臨床。除了上面提到的IL5阻斷劑，再生元和賽諾菲的IL4抗體dupilumab也顯示改善呼吸功能、清除嗜酸性粒細胞。但是同時在這一期《柳葉刀呼吸用藥》發(fā)表的羅氏IL13抗體lebrikizumab的兩個三期臨床試驗則不夠理想，一個達到一級終點而另一個錯過一級終點，雖然lebrikizumab二期臨床也很不錯。

不僅Th2應答和殺傷腫瘤細胞Th1免疫應答的激活機制以及釋放細胞因子有所區(qū)別，似乎開發(fā)這兩類藥物要求的技能也有所不同。阿斯列康是呼吸領域老牌勁旅，雖然免疫療法開發(fā)不盡人意，PD-L1和CTLA4抗體都進展緩慢，但benralizumab的成功顯示AZ在呼吸藥物領域的研發(fā)功力。羅氏則是抗癌領域的高手，其PD-L1抗體atezolizumab風光無限。但盡管83億收購Intermune進入呼吸藥物領域，lebrikizumab還是略遜一籌。聞道有先后，術業(yè)有專攻。