從Flexus到Arcus

2016年8月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天由Flexus原班人馬創(chuàng)建的Arcus宣布獲得7000萬(wàn)美元B輪融資，雖然A輪的5000萬(wàn)只花了1000萬(wàn)。Arcus準(zhǔn)備今年年底、明年年初開始兩個(gè)小分子免疫療法藥物的臨床試驗(yàn)。CEO Terry Rosen說(shuō)免疫療法是非常獨(dú)特、非常罕見的機(jī)會(huì)，值得加倍賭博。顯然很多投資者、包括諾華和賽爾基因認(rèn)同這個(gè)看法。

?【藥源解析】：2014年Flexus成立還不到兩年，核心產(chǎn)品IDO抑制劑尚在臨床前就以12.5億美元被施貴寶收購(gòu)。有了這筆錢后Flexus原班人馬成立了Arcus，同樣專注小分子免疫激活劑，主攻嘌呤通路，主要項(xiàng)目包括ATP、ADP水解酶CD73、CD39，以及嘌呤的一個(gè)受體A2A。現(xiàn)在CD73、CD39抑制劑研究還處于早期，但A2A受體卻是一個(gè)很老的靶點(diǎn)。默沙東曾有一個(gè)A2A受體拮抗劑在帕金森癥三期臨床失敗，但不知這個(gè)化合物是否還有足夠長(zhǎng)專利允許可作為IO藥物繼續(xù)開發(fā)。

細(xì)胞死亡或缺氧條件下（如腫瘤微環(huán)境）會(huì)有多于正常水平的ATP釋放，而免疫系統(tǒng)會(huì)根據(jù)ATP/嘌呤平衡變化做出應(yīng)答。一般認(rèn)為A2A受體被激活后會(huì)抑制免疫應(yīng)答，所以這個(gè)受體拮抗劑能緩解免疫抑制。這和抑制CTLA4、PD-1思路相似（即通過(guò)抑制一個(gè)抑制機(jī)制而達(dá)到激活效果），而這兩個(gè)通路抑制劑是最成功的免疫療法。CD73、CD39抑制劑則會(huì)抑制ATP降解，減少嘌呤合成，從而削減免疫抑制信號(hào)。這個(gè)思路紙面上看著不錯(cuò)，但是和PD-1有相似的地方不等于所有性質(zhì)都和PD-1一致。現(xiàn)在PD-1抗體的具體機(jī)理還不完全清楚，PD-1抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗腫瘤療效一般、也只能輕度激活免疫系統(tǒng)（細(xì)胞因子也就增加2-4倍）。A2A受體一般是對(duì)細(xì)胞死亡的一種應(yīng)激反應(yīng)，長(zhǎng)期使用對(duì)免疫系統(tǒng)的影響未知。有研究顯示基因敲除或化學(xué)阻斷A2A在某些情況下會(huì)加速腫瘤增長(zhǎng)。Rosen本人預(yù)測(cè)今后兩年很多免疫療法的臨床結(jié)果會(huì)令投資者失望，因?yàn)槎鄶?shù)組合缺乏根據(jù)。盡管抑制嘌呤通路有一定生物學(xué)基礎(chǔ)，但仍然風(fēng)險(xiǎn)很大。投資者從Flexus到Arcus如此熱情地支持高風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)是期望真正的創(chuàng)新會(huì)得到合理的回報(bào)。當(dāng)然該團(tuán)隊(duì)Flexus成功建立的信譽(yù)也不可忽視，如果David Hung要成立一個(gè)新公司估計(jì)投資者都得搖號(hào)才能參與。雖然最近Mylan EpiPen漲價(jià)在美國(guó)朝野引起不小震動(dòng)，但制藥工業(yè)并非都是靠利用藥監(jiān)政策和供應(yīng)鏈漏洞亂漲價(jià)生存。還有很多有識(shí)之士愿意承擔(dān)真正風(fēng)險(xiǎn)、尋找真正創(chuàng)新藥物。

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