Alnylam叫停revusiran臨床，RNAi平臺受到質(zhì)疑

2016年10月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國生物技術(shù)公司Alnylam宣布叫停revusiran一個叫做ENDEAVOUR的三期臨床開發(fā)。在這個206位轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌損傷病人參與的臨床試驗中有18位病人死亡，中期分析顯示用藥組死亡人數(shù)偏多，療效也不顯著。但具體多死多少人、療效到底如何公司沒有公布。投資者最討厭模棱兩可，但公司依然未澄清數(shù)據(jù)，說明數(shù)據(jù)可能比模棱兩可更嚴(yán)重。投資者擔(dān)心其整個RNAi技術(shù)平臺可能有問題，Alnylam股票今天被腰斬。

【藥源解析】：腰斬雖然從刑法里早就消失，但是生物技術(shù)股市經(jīng)常以此酷刑懲罰運氣不佳的新藥項目。今年另一家RNA技術(shù)公司Ionis的類似藥物IONIS-TTRrx在類似疾病（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)損傷，F(xiàn)AP）三期臨床發(fā)現(xiàn)5例血小板嚴(yán)重下降，被合作伙伴葛蘭素拋棄，當(dāng)天股票也接近被腰斬。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是一轉(zhuǎn)運蛋白，但變異后可能在重要器官如心臟、腎臟、神經(jīng)蓄積，造成FAC、FAP這類罕見遺傳疾病。

Ionis的技術(shù)平臺是反義RNA（ASO），為單鏈。而Alnylam的平臺是雙鏈的RNAi，不僅是雙鏈而且一般序列也更長，在22-27堿基對之間（ASO一般14-20堿基對），所以化學(xué)性質(zhì)差異很大。二者作用機理也不同。RNAi與降解mRNA的一個復(fù)合物結(jié)合，而ASO與RNase H結(jié)合。雖然ASO有兩個藥物上市，RNAi因為大小、結(jié)構(gòu)、機理不同上市前可能還有未知障礙。所以投資者反應(yīng)強烈。當(dāng)然上周Alnylam的另一個RNAi藥物ALN-AAT因為轉(zhuǎn)氨酶升高被叫停也沒起積極作用。

另一類較小的RNA藥物、microRNA最近也遇到一些麻煩，MiRNA主打產(chǎn)品MRX34因細(xì)胞因子風(fēng)暴而終止了一期臨床。但是分子量大得多的mRNA卻風(fēng)生水起，基因泰克斥資3.1億美元與BioNTech合作開發(fā)腫瘤新抗原，而Moderna則大興土木建造二、三期臨床用藥廠房，雖然現(xiàn)在還沒有藥物進入二期。人們對新技術(shù)通常有不切實際的期待，同樣遇到今天這樣挫折也有人過度反應(yīng)。認(rèn)為投資者不僅會質(zhì)疑RNAi，甚至?xí)|(zhì)疑包括IO等其它新技術(shù)的整個生物制藥，這有點過度悲觀了。

任何新藥開發(fā)都不容易，但這些全新治療手段的開發(fā)更充滿未知。這好比到外星探險。空降某星球后開始有人死亡，這可能是自然死亡，也可能是受到人類尚不理解武器的襲擊，所以要繼續(xù)探險還是趕緊返回地球是個復(fù)雜的決定。如果外星人本來沒有秘密武器就貿(mào)然返回，所有以前的大量投入都付之東流不說，這個星球可能沒人再敢來了。反過來如果外星人真有比我們先進幾億年的武器，那么繼續(xù)探險只能意味更大犧牲。RNAi一方面需要在基礎(chǔ)研究層面更深入了解這些藥物和其載體的性質(zhì)，另一方面在平衡風(fēng)險收益前提下也要繼續(xù)臨床開發(fā)。畢竟有些疾病RNAi可能是最佳選擇。