如何培養(yǎng)未來藥物化學(xué)家

2016年10月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《J. Med. Chem.》發(fā)表一篇文章討論如何培養(yǎng)未來的藥物化學(xué)家。文章作者Michael Rafferty是堪薩斯大學(xué)教授，但此人曾是輝瑞的藥化領(lǐng)導(dǎo)人之一，所以對大學(xué)和制藥界都有相當(dāng)?shù)睦斫狻Ｎ恼骂}目非常震撼，叫做“不可否認，藥物化學(xué)訓(xùn)練問題重重”。他指出傳統(tǒng)的學(xué)校學(xué)有機，工作學(xué)藥化的模式不成功。主要證據(jù)是即使經(jīng)驗豐富的藥物化學(xué)家對同一問題看法也高度不一致，對化合物理化性質(zhì)關(guān)注不夠。他的解決辦法是工業(yè)界與大學(xué)聯(lián)合辦學(xué)。

【藥源解析】：藥物化學(xué)是一門非常復(fù)雜的應(yīng)用科學(xué)，有機合成是個關(guān)鍵的技能。但藥物化學(xué)遠遠不限于有機合成，包括大量其它技能。所以在什么地方、什么時候、學(xué)習(xí)何種技能一直是個大家爭論的問題。傳統(tǒng)的模式是在大學(xué)掌握全部有機合成技能，在工作中學(xué)習(xí)其它技能。這個模式肯定有缺點，如作者所說藥化技能和你工作企業(yè)、科研項目直接相關(guān)，工作中不可能得到全面系統(tǒng)的訓(xùn)練。

但是通過大學(xué)培養(yǎng)藥物化學(xué)家我認為更不靠譜。一是大學(xué)非常擅長基礎(chǔ)研究，包括合成技術(shù)，所以在大學(xué)學(xué)有機效率最高。而工業(yè)界很少關(guān)注合成技能提高，如果你離開學(xué)校時這個基本能力不夠那么在工作中提高幾乎沒有可能，因為合成的問題很少討論。反過來學(xué)校也不是學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的地方，因為藥物化學(xué)技能需要通過實戰(zhàn)獲得，而學(xué)校沒有資源參與真正的藥物開發(fā)實戰(zhàn)訓(xùn)練。現(xiàn)在有能力從靶點篩選、通過晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計化合物、優(yōu)化藥代、療效、毒性等性質(zhì)的科研組不能說沒有，但不用一只手的手指頭就能數(shù)過來。這如同足球訓(xùn)練沒有場地、器材，不可能學(xué)到真正的技能。

作者文中提到有工作經(jīng)驗的藥物化學(xué)家也無法從眾多分子中挑出已經(jīng)證明失敗的藥物分子，但這不能證明其它訓(xùn)練模式更有效。藥物化學(xué)現(xiàn)在還是一門藝術(shù)，無論哪個培訓(xùn)模式出來的人也不可能意見高度一致，更不可能一致預(yù)測哪個分子會通過漫長的先導(dǎo)物優(yōu)化障礙。新藥優(yōu)化大概有20%是可控的，另外20%是灰色地帶，剩下60%在我們現(xiàn)在的知識范圍之外。分清那些是我們能控制的并最有效優(yōu)化這部分性質(zhì)，不要假裝我們理解那些隨機事件，你的成功率就會高于其他人。

化合物的理化性質(zhì)當(dāng)然很重要，但不同項目的主要障礙不同。如激酶抑制劑的選擇性最為重要，一個理化性質(zhì)不好但選擇性很好的化合物比一個理化性質(zhì)好但選擇性不好的化合物潛力要大得多。但因為藥物開發(fā)過程漫長，影響因素眾多，很難用真正數(shù)據(jù)證明哪個模式更有效，也很難鑒定新模式成功與否。這些爭論都是理論上的，所以爭論了這么多年還是一本糊涂賬。