四兩撥千斤：PCSK9 siRNA顯示長期療效

2016年10月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Medicine’s Company宣布其PCSK9 siRNA藥物PCSK9si（ALN-PCSsc）在一個(gè)二期臨床“顯著超出預(yù)期”的療效并耐受性良好，但具體數(shù)據(jù)將在下個(gè)月的美國心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上公布，包括501人跟蹤90天的詳細(xì)數(shù)據(jù)和200人跟蹤180天的核心數(shù)據(jù)。據(jù)稱在這個(gè)叫做ORION-1的二期臨床中，患者使用低劑量PCSK9si 90天后仍顯著降低LDL-C。Medicine’s Co的股票今天上揚(yáng)6%。

【藥源解析】：這個(gè)試驗(yàn)是去年公布的一期臨床的延伸。在那個(gè)試驗(yàn)中500毫克PCSK9si可以平均降60% LDL-C，這和PCSK9抗體療效類似。當(dāng)時(shí)報(bào)道單劑量140天以后LDL-C水平還比基線低40%，這比抗體顯示一定優(yōu)勢(shì)因?yàn)榭贵w要每月注射1-2次，而按ORION-1的持久性看PCSK9si只需每年注射2-3次。

Repatha和Praluent雖然療效很好但因?yàn)槭巧锟贵w，而且使用劑量較大，所以價(jià)格是個(gè)很大的使用障礙。如果PCSK9si能顯著降低生產(chǎn)成本或許是這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)更好的產(chǎn)業(yè)化模式。但是藥效持續(xù)時(shí)間長的反面是如果一旦有脫靶副作用逆轉(zhuǎn)也困難，相當(dāng)于分子手術(shù)。另外現(xiàn)在看RNA藥物和抗體比特異性稍差。

RNA藥物雖然仍然磕磕絆絆，但是顯然前進(jìn)比倒退的次數(shù)多了。昨天賽爾基因的口服反義RNA藥物Mongersen在克羅恩癥顯示一定積極療效，今年8月Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen在一個(gè)兒童脊髓性肌肉萎縮癥的三期臨床因中期分析顯示達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)而被提前終止，有望成為重磅ASO藥物。MiRNA和mRNA藥物開發(fā)也有較大進(jìn)展。

當(dāng)然siRNA與ASO機(jī)理不同，開發(fā)時(shí)間也更短，所以仍然在探索階段。兩周前Alnylam因臨床試驗(yàn)死亡病人分布不均，而且療效較弱宣布叫停revusiran的一個(gè)三期臨床開發(fā)，股票當(dāng)天被腰斬。雖然這些后來的RNA技術(shù)可以借鑒ASO的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，包括遞送和堿基改造，但是任何顛覆性技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化都會(huì)遇到想到想不到的技術(shù)障礙，如抗體技術(shù)從發(fā)明到重要產(chǎn)品上市歷時(shí)30年。PCSK9si不一定成功，但其開發(fā)一定會(huì)推動(dòng)siRNA技術(shù)的完善。RNA可以調(diào)控任何蛋白，包括小分子無法調(diào)控的undruggable靶點(diǎn)和抗體無法到達(dá)的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，所以長期看RNA藥物在疾病治療必有一席之地。

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