靶向PD-1免疫治療惡性腫瘤

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

通過接種腫瘤疫苗或瘤內(nèi)注射特定細(xì)菌來激活患者的免疫系統(tǒng)多年來一直是治療惡性腫瘤的研究亮點(diǎn)之一。重組DNA技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步豐富了人們對免疫系統(tǒng)、以及激活免疫系統(tǒng)分子機(jī)制的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)了比如干擾素和白細(xì)胞介素等新的臨床治療藥物，對治療黑色素瘤和腎細(xì)胞癌等惡性腫瘤也有了一定應(yīng)答，毒副作用依然是這些療法的主要限制之一。

導(dǎo)致免疫療法毒副作用的主要原因之一是癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。通過劫持激活的T-細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，癌細(xì)胞得以逃脫免疫反應(yīng)，避免T-細(xì)胞的進(jìn)攻。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）受體已經(jīng)被證實(shí)是抑制T-細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的分子機(jī)制之一。T-細(xì)胞激活48小時(shí)后CTLA-4開始表達(dá)，靶向CTLA-4的單克隆抗體ipilimumab或tremelimumab在人體臨床實(shí)驗(yàn)中對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者顯示百分之十到十五的客觀應(yīng)答率。

程序性死亡1（PD-1）受體是另一種抑制T細(xì)胞的受體，PD-1在腫瘤微環(huán)境內(nèi)有兩個(gè)已知的配體PD-L1（又稱B7-H1或CD274）和PD - L2（又稱B7DC或CD273）。PD-1早在1992年就被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閷Π┘?xì)胞免疫抑制信號顯示更高的選擇性，并主要調(diào)節(jié)T-細(xì)胞的效應(yīng)階段從而有望抑制PD-1并呈現(xiàn)更小的毒副作用。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2012年6月28日刊載了美國約翰霍普金斯大學(xué)發(fā)表的兩篇文章，描述了抗PD-1單克隆抗體BMS-936558和另外一種抗PD-1L的單克隆抗體對296例接受過1~5種治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或腎癌等患者的療效。在經(jīng)過一系列強(qiáng)化預(yù)處理的實(shí)體腫瘤患者中，近1/4對BMS-936558的新型免疫療法有應(yīng)答，部分患者的應(yīng)答持續(xù)超過1年。第一作者、黑色素瘤項(xiàng)目主任Suzanne Topalian博士在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會的新聞發(fā)布會上介紹：“該療法的一個(gè)顯著特點(diǎn)是，它對其他治療無效的患者仍可誘導(dǎo)出非常持久的應(yīng)答。”

BMS-936558可阻斷活化T細(xì)胞表面的程序性死亡(PD)-1受體。通過抑制PD-1和PD-1配體(PD-L 1)通路可挽救耗竭的T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。Topalian博士及其同事招募了296例接受1~5種治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或腎癌等患者，對其每2周靜脈注射1.0、3.0或10 mg/kg體重的BMS-936558，最多治療2年。

結(jié)果顯示，在這項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，236例接受評估的患者的客觀應(yīng)答（定義為完全恢復(fù)或明顯部分恢復(fù)）率為18%~28%。28%的黑色素瘤患者出現(xiàn)客觀應(yīng)答，腎細(xì)胞癌患者為27%，二者中分別有6%和27%報(bào)告稱病情穩(wěn)定。結(jié)直腸癌和胰腺癌患者中未出現(xiàn)腫瘤應(yīng)答。共有31例患者在至少1年前出現(xiàn)應(yīng)答，其中20例應(yīng)答持續(xù)時(shí)間達(dá)1年以上。

對肺癌具有臨床活性也是BMS-936558的一大特點(diǎn)，因?yàn)橐恢币詠矸伟┒紝γ庖忒煼退帯Ｔ谶@項(xiàng)試驗(yàn)中，肺癌患者的客觀應(yīng)答率為18%，7%病情穩(wěn)定達(dá)到24周或以上。值得一提的是，55%的患者此前已接受了至少前三線療法。雖然由于患者數(shù)量少而須謹(jǐn)慎解讀該研究數(shù)據(jù)，但BMS-936558似乎對鱗狀細(xì)胞腫瘤更有效，應(yīng)答率為33%，而對非鱗狀細(xì)胞腫瘤的應(yīng)答率為12%。

對42份預(yù)處理腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析的結(jié)果提示，PD-L1表達(dá)可能成為治療應(yīng)答的一種標(biāo)志物。在所有25例PD-L1陽性腫瘤患者中，9例產(chǎn)生了客觀應(yīng)答，而在17例PD-L1陰性患者中無1例產(chǎn)生客觀應(yīng)答(P=0.006)。

在所有296例患者中，14%觀察到嚴(yán)重副作用。最常見的不良事件為疲乏、皮疹、腹瀉、瘙癢、惡心、食欲或血紅蛋白下降，以及發(fā)熱。3 /4級治療相關(guān)性不良事件在各劑量組中均相似，除了肺炎之外還包括白癜風(fēng)、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎和甲狀腺炎。盡管已采取了早期識別、積極治療肺炎這一治療副作用的更佳措施，但仍有3例患者應(yīng)肺炎而死亡。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上同期發(fā)表的另一項(xiàng)有關(guān)PD-L1阻斷的研究得出了略低的應(yīng)答率和不良事件發(fā)生率。加州大學(xué)腫瘤免疫項(xiàng)目主任Antoni Ribas博士在隨刊述評中指出，這2項(xiàng)初步研究共同表明，阻斷PD-1或PD-L1有可能成為免疫療法抗腫瘤活性的新基準(zhǔn).

【參考文獻(xiàn)】

S. Topalian et al N. Engl. J. Med. 2012, 366(26), 2443-2454
J. Brahmer, et al N. Engl. J. Med. 2012, 366(26), 2455-2465

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