免疫療法組合試探安全空間，投資者高度緊張

?【新聞事件】：今天阿斯列康免疫療法PD-L1抗體durvalumab與CTLA4抗體tremelimumab組合在兩個頭頸癌臨床試驗中發(fā)生病人出血事件，F(xiàn)DA因此部分叫停這兩個分別叫做KESTREL 和EAGLE的臨床試驗，即停止招募新病人但已招募病人繼續(xù)。這個組合的其它適應癥臨床試驗未受影響，但草木皆兵的投資者依然反應強烈，AZ股票下滑3.5%。

【藥源解析】：無論從投入力度還是產品銷售看，現(xiàn)在制藥界最重要的疾病是腫瘤，而腫瘤療法最重要的是免疫療法，尤其是檢查點抑制劑。這是個巨大的市場，估計最后可達近千億美元，所以主要競爭者都以極限速度推進自己的項目。和賽車一樣，速度越快越可能出現(xiàn)事故、事故可能越嚴重，而一次事故可以令賽事形勢發(fā)生巨大改變。今年一直領先的Opdivo因為NSCLC一線試驗Checkmate026失敗令施貴寶損失350億美元市值。

新藥開發(fā)發(fā)生毒副作用司空見慣，尤其是新機理藥物，激活免疫系統(tǒng)更是如履薄冰。AZ稱因為頭頸癌的發(fā)病位置和背景療法所以出血并非罕見事件，而者兩個藥物也都有消化道免疫副作用，所以這樣的安全事件按理不是太意外的事情。但是這是IO賽場，投資者賭的是萬里無事故，車晃一下都有人拋售股票。Durvalumab是AZ最重要的在研資產，但因為在最主要的肺癌領域落后O、K、T太多所以投資者把希望寄托在其它適應癥上。今年這個組合雖然在肺癌患者產生不錯應答但是當天股市反應冷淡，而AZ自己已經放棄durvalumab單方治療肺癌的開發(fā)計劃。

現(xiàn)在默沙東、施貴寶、羅氏都有大量免疫療法組合在臨床試驗中，僅默沙東一家就有300多個臨床試驗。而單方落后的羅氏和暫時受到挫折的施貴寶都把組合療法作為翻盤的機會。這個結果則提示免疫組合療法雖然是未來方向，但并非所有組合都會有足夠治療窗口、都會顯著改善標準療法。問題是沒人能事先預測哪個會成功，也不是一個特定組合在誰手里都會同樣成功。CTLA4和PD-L1都已有上市藥物，可以算是確證靶點。即使這樣其組合還是發(fā)生意外事件，現(xiàn)在PD-1與其它新機理藥物的組合風險更大，對開發(fā)者技巧要求更高。IO組合開發(fā)是臨床前研究與臨床開發(fā)的混合雙打，二者不僅都要技術精湛還要配合默契，可以算是腫瘤藥物開發(fā)技能的終極較量。