安全有效無前景，輝瑞終止PCSK9抗體bococizumab

【新聞事件】：今天輝瑞宣布將終止其PCSK9抗體bococizumab的開發(fā)，正在進(jìn)行的兩個三期臨床SPIRE1和SPIRE2將停止，雖然這兩個臨床已經(jīng)完成病人招募（共27000人，完成招募就是大工程）。輝瑞說在經(jīng)過6個三期臨床后發(fā)現(xiàn)bococizumab和領(lǐng)先的Repatha、Praluent比，免疫原性更強、注射點反應(yīng)更嚴(yán)重。更嚴(yán)重的是由于中和抗體的產(chǎn)生所以療效逐漸下降。加上第三季度利潤下降38%，輝瑞今天股票下跌2%。

【藥源解析】：PCSK9角逐雖然沒有PD-1激烈但在當(dāng)時也算是競爭最激烈的靶點。與安進(jìn)和賽諾菲比輝瑞起步略晚，但是輝瑞CVOT試驗開始得并不晚，所以在主流適應(yīng)癥（他汀不耐受人群）應(yīng)該并不落后。但bococizumab不是全人源化抗體而Repatha和Praluent都是，現(xiàn)在看中和抗體的產(chǎn)生是最大的問題。這個缺點按理說不需要6個三期臨床來發(fā)現(xiàn)，輝瑞是否為了追求速度而放松了質(zhì)量控制不得而知。為了追趕PD-1大潮，今天輝瑞宣布將開始免疫療法的四個三方組合臨床，這個種過分依賴運氣的研發(fā)模式令人有點擔(dān)憂。

Repatha和Praluent的CVOT試驗尚在進(jìn)行，如果中和抗體也在一定程度上削減長期療效那么CVOT試驗結(jié)果變數(shù)增加。而通過RNA調(diào)控PCSK9給藥頻率低、劑量也小于抗體所以是規(guī)避這個技術(shù)難題的一個騰挪之術(shù)。Medicine’s Company的PCSK9si（ALN-PCSsc）瞬間升值，其股票今天上揚3%。

當(dāng)然Repatha和Praluent上市表現(xiàn)乏力、支付環(huán)境繼續(xù)惡化也是輝瑞終止boco的因素。輝瑞自立普妥成功后一直鐘情與降脂藥，但CETP抑制劑torcetrapib和今天boco的失敗令其損失慘重。Torcetrapib據(jù)說燒掉8億美元，而boco的6個三期共有三萬多人，僅這一項至少損失5億美元。當(dāng)時看降脂藥在他汀后仍有市場空間，但這幾年支付環(huán)境的變化已經(jīng)令舊模式無法生存。現(xiàn)在藥品競爭已經(jīng)類似金字塔，站在頂尖的產(chǎn)品會占據(jù)大部分市場，20個beta阻斷劑一起賺錢的時代已成追憶。

一般這樣大臨床試驗提前終止或者因為療效太好繼續(xù)下去對安慰劑組病人不公平，或者療效明顯不行或有嚴(yán)重副反應(yīng)，但這兩個研究的監(jiān)督委員會并未建議試驗終止。根據(jù)已有數(shù)據(jù)看bococizumab和安慰劑比較應(yīng)該是安全有效的，甚至可以達(dá)到FDA批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。但是現(xiàn)在達(dá)到FDA標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不是最大障礙，除非是在沒有標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見病領(lǐng)域。降血脂已經(jīng)有多類藥物，PCSK9也有兩個產(chǎn)品上市。作為第三個上市的同類藥物bococizumab必須有明顯優(yōu)勢才有市場前景。這種壓力以后要成為新常態(tài)，Incivek、Olysio、Yervoy等前輩的命運已經(jīng)顯示現(xiàn)在是技術(shù)為王的新時代，即使輝瑞這樣的銷售頂尖高手也無力推廣一個沒有區(qū)分的me three藥物。