美國血液病協(xié)會年會引發(fā)多股下跌

【新聞事件】：一年一度的美國血液病協(xié)會年會的會議摘要今天公布，結(jié)果因?yàn)橛卸嗉移髽I(yè)的在研藥物有不利數(shù)據(jù)首次公開造成股票下跌。藍(lán)鳥的鐮刀狀細(xì)胞貧血藥物L(fēng)engiGlobin除了一位超級應(yīng)答者（估計(jì)是第一個用藥的那個法國患者），其它七位患者應(yīng)答不理想，股票下滑11%。基因療法先驅(qū)Spark的血友病藥物SPK-9001因引發(fā)一例病人免疫反應(yīng)而失去療效，股票下滑14%。羅氏的血友病藥物、雙特異抗體emicizumab 則在110位病人參與的試驗(yàn)中造成4例血栓事件，股票下滑1%。損失最嚴(yán)重的是 Trillium，其CD47融合蛋白TTI-621在高劑量5位癌癥病人造成2例轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板下降，股票被腰斬。

【藥源解析】：凝血過程是動物生存的重要基礎(chǔ)。動物為了爭奪食物經(jīng)常造成外傷，所以及時凝血避免過度失血是生存需要。而養(yǎng)分和信號分子需要通過血液傳導(dǎo)，所以血液的流動性也十分重要。凝血過程相對簡單，由血纖維蛋白原完成。因?yàn)槟闹匾裕w維蛋白原占血液蛋白總量的3%。但調(diào)控纖維蛋白原活性是個非常復(fù)雜的過程。和細(xì)胞增長、免疫應(yīng)答類似，一個多組分的電路系統(tǒng)負(fù)責(zé)分析、放大凝血信號，這個系統(tǒng)如果某個零件出現(xiàn)故障就可能造成凝血障礙。

抗凝血藥物已有很長的歷史，從意外發(fā)現(xiàn)華法林到小分子肝素，加上另一類血小板抑制劑如阿司匹林和波立維，抗凝藥一直是一大類主要藥物。但治療流血疾病卻要復(fù)雜的多。這類疾病多是遺傳疾病，因?yàn)榈鞍资Щ钤斐桑鴤鹘y(tǒng)藥物在激活生物功能方面有局限。雖然抑制負(fù)調(diào)控蛋白凈結(jié)果是增加活性，但這類靶點(diǎn)也不多。雙特異抗體、基因療法、RNA技術(shù)（如前兩天Ionis的ASO抗凝藥物IONIS-FXIRx也有積極數(shù)據(jù)公布）令這類疾病的治療成為可能，但顯然仍有很多技術(shù)難題需要解決。

這些藥物都是技術(shù)含量非常高的生物藥，在很大程度上代表各自技術(shù)的最前沿。這好比戰(zhàn)爭時的先鋒部隊(duì)，失敗風(fēng)險很大。這個周末又看了一遍《拯救大兵雷恩》，諾曼底登陸第一批下船的戰(zhàn)士和自殺沒什么區(qū)別。同樣這些全新技術(shù)也面臨比傳統(tǒng)藥物大得多的開發(fā)障礙，但一旦成功不僅這些罕見病的治療會有突破性進(jìn)展，更重要的是為以后其它類似藥物的開發(fā)鋪平了道路。

所以這類藥物的開發(fā)注定大起大落，但有幾個因素決定大起發(fā)生在較早階段，而后面大落的機(jī)會更大。一是統(tǒng)計(jì)上的中值回歸現(xiàn)象，只有那些最遠(yuǎn)離中值的事件會引起投資者和科學(xué)家的興趣。藍(lán)鳥的LengiGlobin在第一例患者產(chǎn)生非常驚人的療效，但第二例病人就差很多，去年公布第二例病人療效時藍(lán)鳥已經(jīng)被腰斬一次。二是這些早期試驗(yàn)通常很小，只有相對普遍的副作用能被觀測到，而嚴(yán)重罕見副作用因?yàn)闃颖拘〔灰欢ǔ霈F(xiàn)。羅氏的emicizumab在一期沒有出現(xiàn)任何凝血事件，但這一次有4%的患者發(fā)生血栓。另外對于這些全新技術(shù)，廠家肯定會從最有可能見到療效信號的人群開始，隨著病人異質(zhì)性和復(fù)雜性的增加，療效經(jīng)常就沒有原來那么顯著了。