MDCO-216開發(fā)終止，HDL假說陷入更深危機(jī)

【新聞事件】：今天Medicines Company宣布將停止其二號(hào)心血管藥物、變異Apo-A1/磷酸酯組合MDCO-216的臨床開發(fā)，而將集中精力和資源開發(fā)其頭號(hào)心血管藥物、siRNA藥物PCSK9si。MDCO稱在一個(gè)叫做MILANO-PILOT的二期臨床中MDCO-216未能顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化，所以沒有繼續(xù)開發(fā)價(jià)值。完整數(shù)據(jù)要等在下周的AHA年會(huì)上公布。

【藥源解析】：心血管疾病曾是世界（在很多地區(qū)依然是）頭號(hào)殺手，流行病學(xué)研究顯示高HDL和低心血管事件相關(guān)，所以有了HDL假說，HDL-C也被稱作好膽固醇。Apo-A1是HDL的主要組分，所以Apo-A1可能會(huì)幫助降低CV事件。多年以前有人發(fā)現(xiàn)意大利一個(gè)小村莊有幾十人有一種變異的Apo-A1，雖然HDL很低但心血管事件發(fā)生不高，而且多是壽星，所以當(dāng)時(shí)認(rèn)為這種變異Apo-A1可能是HDL中的戰(zhàn)斗機(jī)。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這個(gè)變異的科學(xué)家來自Milano，所以這個(gè)變異Apo蛋白命名為Apo-A1 Milano。

后來立普妥的發(fā)明人之一Roger Newton創(chuàng)立的Esperion開發(fā)了一個(gè)Apo-A1 Milano和磷酸酯的復(fù)合物（磷酸酯是HDL儲(chǔ)存膽固醇的地方），取名ETC216。2003年，大佬Nissen小組發(fā)現(xiàn)靜脈輸入ETC216和安慰劑比顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化，但沒有顯示療效關(guān)系。另外因?yàn)镋TC216有兩個(gè)組分，所以不能肯定Apo-A1 Milano是活性物質(zhì)。同年ETC216被輝瑞收購。2006年另一個(gè)升HDL藥物torcetrapib失敗后輝瑞心灰意冷退出血脂藥研究，ETC216于2009年被MDCO收購，更名為MDCO-216。Esperion還有一個(gè)降LDL藥物ETC1002時(shí)不常冒個(gè)泡，但前景也不看好。

HDL藥物曾被寄予厚望，以為會(huì)成為后他汀時(shí)代的老大，但通過多個(gè)機(jī)理升高HDL的藥物均未顯示心血管事件療效，雖然可以顯著升高HDL。CETP是最著名的機(jī)理，但輝瑞、羅氏、禮來先后放棄了CETPi，只有默沙東還在繼續(xù)他們的REVEAL試驗(yàn)。安進(jìn)去年15億買了一個(gè)CETPi，現(xiàn)在生死未知。另一個(gè)升HDL藥物Tredaptive已經(jīng)因安全問題撤市。今天MDCO-216退出開發(fā)令HDL假說陷入更深危機(jī)。

可見HDL與CVD關(guān)系十分復(fù)雜，可能需要多家聯(lián)手才可能有較大突破。MDCO的精神可嘉，但這種進(jìn)賭場(chǎng)直奔VIP包房的打法未必適合這個(gè)規(guī)模的企業(yè)。他們千辛萬苦（失敗兩個(gè)三期后第三個(gè)三期成功）開發(fā)的另一個(gè)心血管藥物cangrelor (Kengreal)也標(biāo)簽很窄，今年已經(jīng)打包賣給Chiesi。新藥競(jìng)爭(zhēng)錯(cuò)過重要靶點(diǎn)無疑令人頓足捶胸，但追逐假陽性風(fēng)險(xiǎn)也不小，多數(shù)情況看似大餐的實(shí)際上是誘餌。隨著藥品限價(jià)壓力的上升，藥廠要重新思考哪些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)得到足夠回報(bào)。人均收入5萬的社會(huì)能支付10萬美元新藥的數(shù)目是有限的。