施貴寶1億收購 siRNA纖維化藥物，NASH繼續(xù)發(fā)酵

【新聞事件】：今天施貴寶宣布將出資1億美元收購日本生物技術(shù)公司Nitto針對熱休克蛋白47的siRNA系列藥物，包括已經(jīng)進(jìn)入臨床1b階段研究的ND-L02-s0201。這個(gè)產(chǎn)品是一個(gè)含有維生素A的新劑型RNA藥物，用于非酒精脂肪肝（NASH）或感染造成的肝纖維化。施貴寶過去幾年先后與生物制藥公司Galecto、Promedior建立合作關(guān)系開發(fā)纖維化藥物TD139和PRM-151,投入總值可達(dá)20億美元以上。施貴寶自己也有PEG-FGF21在二期臨床。

【藥源解析】：纖維化是正常組織受到損傷或感染之后做出的斷臂求生應(yīng)答，以犧牲部分組織換取個(gè)體的生存。感染是一個(gè)主要誘因，如肝炎、心肌炎都可能造成纖維化，組織損傷是另一個(gè)主要誘因。在漫長的進(jìn)化過程中人體很多組織選擇纖維化作為最經(jīng)濟(jì)的應(yīng)對損傷方式，但多數(shù)纖維化的機(jī)理并非很清除。當(dāng)然象囊腫性肺纖維化這種機(jī)理清楚的遺傳性疾病也有，但更大眾的肝、腎纖維化異質(zhì)性很強(qiáng)，機(jī)理復(fù)雜。

因?yàn)樗劳銮昂芏嘟M織會(huì)發(fā)生纖維化有人估計(jì)半數(shù)死亡與組織纖維化有關(guān)。NASH是最大的一類組織纖維化疾病，估計(jì)影響10%左右的成人，尤其是肥胖人群。但NASH尚無批準(zhǔn)藥物，相當(dāng)于大眾性罕見病，即人群大但無標(biāo)準(zhǔn)療法。在目前的支付環(huán)境下這是最吸引藥廠的適應(yīng)癥，因?yàn)閷徟椭Ц蹲枇Χ驾^小。所以最近NASH交易十分頻繁，除了施貴寶，默沙東、吉利德、賽爾基因、BI等大藥廠紛紛進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。這個(gè)領(lǐng)域最領(lǐng)先的是Intercept的法尼酯X受體激動(dòng)劑OCA，我們以前報(bào)道過多次。

因?yàn)闄C(jī)理復(fù)雜所以纖維化藥物開發(fā)十分困難，絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)以失敗告終，但也有一些重要進(jìn)展。如機(jī)理相對清楚的囊腫性肺纖維化部分亞型已有高效藥物，福泰的Kalydeco曾獲得FDA首個(gè)突破性藥物殊榮。2014年特發(fā)性肺纖維化治療有了重要突破，F(xiàn)DA同一天批準(zhǔn)了羅氏的Pirfenidone（商品名Esbriet，從Intermune以83億美元收購）和BI的多蛋白激酶抑制劑Nintedanib（商品名Ofev）。但是影響多數(shù)纖維化病人的藥物研究還在艱難的爬坡階段。

現(xiàn)在很多靶點(diǎn)還是猜測性的，多數(shù)針對代謝和免疫應(yīng)答信號(hào)通路，Pirfenidone則是整體動(dòng)物篩選發(fā)現(xiàn)的。新藥研發(fā)很多時(shí)候真正的模式是做很多實(shí)驗(yàn)、有些會(huì)成功，所以這些在研項(xiàng)目也不能算另類。對于這樣一類復(fù)雜疾病由于我們對機(jī)理了解的局限和粗糙的動(dòng)物模型，早期藥物難免會(huì)有諸多不足。比如最領(lǐng)先的NASH藥物OCA有升高LDL的副作用，但是如昨天美國大選一樣，所有決定都要比較大小。對這種新領(lǐng)域新藥威脅最大的是支付能力已經(jīng)接近飽和，所以廠家可能要適當(dāng)下調(diào)風(fēng)險(xiǎn)閾值。RNA雖然最近有些重要突破、也適合肝臟疾病，但這畢竟還是試驗(yàn)階段的技術(shù)，用于NASH可能有點(diǎn)過于前衛(wèi)。