CB2激動劑resunab硬皮病顯示療效：另類Me-better？

2016年11月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天生物技術公司Corbus宣布其二型大麻受體（CB2）激動劑resunab在一個彌漫性系統(tǒng)硬皮病二期臨床顯示療效。用一個叫做CRISS指標衡量，患者使用12周resunab比使用4周安慰劑加8周resunab多改善33%，而20%改善被認為是有治療價值，Corbus說將和藥監(jiān)部門討論上市問題。今天Corbus股票一度翻翻，最后以上揚50%收盤。

【藥源解析】：硬皮病是一類自身免疫疾病，導致連接組織纖維化。這個病比較罕見，美國約有30萬病人。硬皮病在亞洲人種更為罕見，發(fā)病率在百萬分之1-2，但我還真認識一位硬皮病患者，很痛苦的一個慢性病。彌漫性系統(tǒng)硬皮病是硬皮病中較為嚴重的一種，約占30%。硬皮病沒有特效藥，絕大多數(shù)藥物在RCT中未能擊敗安慰劑，所以專家預測如果resunab能在更大試驗中重復這個結果將可能成為10-20億美元的重磅藥物。

Resunab是一個大麻素衍生物，是選擇性二型大麻受體（CB2）激動劑。Resunab最早是由麻州大學Sumner Burstein教授發(fā)現(xiàn)，后來多次轉手經(jīng)Atlantic到Indevus到JB Therapeutics到現(xiàn)在的Corbus。大麻受體這個命名其實非常不科學，好像通過這個受體產(chǎn)生的效果都是吸食大麻的結果。實際上大麻里面有幾十種活性成分，大麻素是個脂溶性極強的化合物，可以和很多蛋白結合。而恰好有不少所謂孤兒G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）尚無已知內源性配體，所以首先和大麻素結合的兩個GPCR被命名為CB1和CB2。后來發(fā)現(xiàn)GPR18和GPR55也有大麻受體的很多特征，但現(xiàn)在還未正式更名。

CB1和CB2受體其實有很多與大麻根本不沾邊的重要生理功能，其內源性配體都是脂肪酸衍生物，所以可能對檢測環(huán)境壓力有重要功能。這些內源性配體多是酰胺，隨環(huán)境需要即時合成和清除。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）是重要調控蛋白之一，去年在一期臨床造成嚴重事故的BIA 10-2474就是一個FAAH抑制劑。FAAH也曾吸引很多制藥公司，可見CB受體的重要性。CB1曾經(jīng)是一個減肥的重要靶點，一個叫做RimonabantCB1拮抗劑曾經(jīng)是潛力最大的重磅藥物之一，但上市后發(fā)現(xiàn)有中樞副作用而撤市。

過去CB2激動劑一直作為止痛藥開發(fā)，但基本全軍覆沒。CB2主要在免疫和血液細胞表達，所以對免疫疾病可能有重要作用。Resunab不僅用于硬皮病，還有多個免疫疾病臨床試驗在進行中。雖然這個試驗有諸多缺陷，如試驗是開放標簽、只有27人用藥、也勉強達到統(tǒng)計顯著（p=0.044），但是Corbus把機理相對清楚、毒副作用已經(jīng)有很多經(jīng)驗的藥物用于全新適應癥這個策略還是有可取之處的。老藥re-position是個常見的策略，而把新機理失敗藥物用于新適應癥可以算是一種另類的me-better策略。

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