假陽性還是難定性？再談ApoA-1

2016年11月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天AHA年會上公布兩個ApoA-1藥物的詳細臨床結(jié)果。Medicines Company的ApoA-1 Milano/磷酸酯組合MDCO-216在MILANO-PILOT未能比安慰劑更好改善粥樣瘤體積（atheroma volume）， MDCO已經(jīng)宣布終止這個藥物的研發(fā)。另一個類似藥物CSL Behring的apoA-1 CSL112在一個叫做AEGIS-1的安全性試驗中顯示比較安全，但是因為只發(fā)生74例心血管事件所以無法判斷療效。ApoA-1 Milano是變異ApoA-1，現(xiàn)在基本壽終正寢。ApoA-1 CSL112是野生型，數(shù)據(jù)曖昧令廠家左右為難。

【藥源解析】：前幾天我們講過MDCO-216的故事。90年代有人發(fā)現(xiàn)意大利一個小村莊有三十左右人有一種變異的ApoA-1，雖然HDL很低但心血管事件發(fā)生不高，所以當時認為ApoA-1 Milano有保護心臟作用。這個發(fā)現(xiàn)只根據(jù)一個村莊的30個人，而且都是同一個人的后代，相當于單中心、單家族臨床試驗，并非十分可靠。對于心血管這樣高度復(fù)雜的疾病來說，任何治療策略都只有極小的可能最后成功，所以這樣一個發(fā)現(xiàn)雖然重要但需要更多數(shù)據(jù)確證。

但是心血管疾病市場太誘人，這種誘惑經(jīng)常使很多人失去了應(yīng)有的立場，而且業(yè)界有跟風(fēng)吹泡沫的習(xí)慣。一旦某個靶點有些早期數(shù)據(jù)，陽性數(shù)據(jù)會不斷發(fā)表，而負面數(shù)據(jù)則無人問津，造成類似股市泡沫的策略泡沫。后來有研究擴展ApoA-1 Milano心臟保護居然包括9歲兒童。動物模型療效雖然不能說是選擇性發(fā)表，但模型畢竟不是疾病，是人為建立的，主觀成分很大。幾個早期臨床試驗顯示一定療效也只說明ApoA-1 Milano熱身賽表現(xiàn)不錯，世界杯上怎么樣還有很多變數(shù)。

對于心血管疾病這樣需要大規(guī)模臨床試驗才能最后決定對錯的賭博來說，賭對的未必是因為正確的推理，比如現(xiàn)在我們還不清楚他汀藥物的真正作用機制。Vioxx撤市12年后我們還不清楚COX2i是否比NSAID更危險。而賭錯的也未必真是錯了，只是繼續(xù)下去風(fēng)險太大。

2003年那篇引爆整個領(lǐng)域的文章用的是IVUS（頸動脈厚度）而不是心血管事件作為終點，而這個失敗的MILANO-PILOT用的是另一個代替終點，也不一定預(yù)測心血管事件。ApoA-1 Milano不一定不能降低心血管事件，只是從已有數(shù)據(jù)和未來需要的投入看，這個產(chǎn)品風(fēng)險收益不成比例。ApoA-1 Milano和野生型只有一個氨基酸差別，apoA-1 CSL112將考驗投資者的智慧。

表面上看ApoA-1 Milano是個假陽性先導(dǎo)物，但實際情況更復(fù)雜。我們經(jīng)常提假陽性、假陰性，似乎新藥研發(fā)有標準答案。如果把新藥開發(fā)比作考試，那么這個考試不僅沒有標準答案，而且每個提示都需要投入巨額資金才能買到，所以極少有人經(jīng)濟上有能力完成這個考試。

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