EXPEDITION3試驗(yàn)即將公布結(jié)果，粉狀蛋白假說面臨審判

【新聞事件】：禮來前一陣曾宣布將在下周感恩節(jié)后公布其阿爾茨海默病（AD）藥物Solanezumab（sola）第三個(gè)三期臨床EXPEDITION3（Exp3）的結(jié)果。這可能是2016年最重要的臨床試驗(yàn)，對(duì)禮來和AD患者都非常重要。如果成功不僅會(huì)給禮來帶來每年50億美元以上銷售、為患者帶來第一個(gè)能改變疾病進(jìn)程的新藥，更重要的是可能確證粉狀蛋白假說、為攻克這個(gè)恐怖疾病治療建立第一個(gè)戰(zhàn)略基地。那么這個(gè)試驗(yàn)成功可能有多大呢？

【藥源解析】：和心血管疾病類似，AD機(jī)理復(fù)雜、藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高度滯后，過去十幾年99%以上臨床項(xiàng)目失敗，開發(fā)成功率遠(yuǎn)低于其它疾病藥物。粉狀蛋白是AD的標(biāo)志，但是有些人雖然有粉狀蛋白蓄積但無AD癥狀，而很多老年癡呆患者腦內(nèi)并無過量粉狀蛋白。雖然粉狀蛋白蓄積和AD病情似乎正相關(guān)，也有動(dòng)物試驗(yàn)顯示粉狀蛋白蓄積可能是病因之一，但是目前尚未有任何清除粉狀蛋白或抑制其合成的藥物顯示臨床療效。

追逐粉狀蛋白假說的過程充滿艱辛。被寄予厚望的bapineuzumab（輝瑞）、ganetenerumab（羅氏）、semagacestat（禮來）先后高調(diào)失敗。去年三月aducanumab的一個(gè)一期臨床雖然顯示一定療效，但一是沒有療效關(guān)系、二是分組不均勻、三是治療窗口比較小。Sola已經(jīng)失敗了兩個(gè)三期臨床，但如果統(tǒng)計(jì)兩個(gè)臨床中輕度患者sola似乎有一定療效。試驗(yàn)結(jié)束后用藥組和對(duì)照組都使用半年sola后原來的對(duì)照組沒有趕上用藥組，似乎顯示sola不僅是改善了癥狀，而是改善了疾病本身。但亞組分析不足為證，今年三月Exp3試驗(yàn)進(jìn)行中被迫改變臨床終點(diǎn)令很多人頗為不安。

這些試驗(yàn)失敗的主要原因有幾個(gè)。一是早期試驗(yàn)沒有篩查粉狀蛋白基線，有高達(dá)20-30%患者并沒有粉狀蛋白異常。二是這些藥物治療窗口有限，劑量稍高就有腦水腫事件。三是粉狀蛋白代謝在出現(xiàn)癥狀10-15年前已經(jīng)發(fā)生，所以有癥狀再清除可能已經(jīng)晚了。而這個(gè)Exp3嚴(yán)格篩查病人粉狀蛋白、并針對(duì)癥狀較輕的早期病人，所以可能第一次真正不受干擾地審判粉狀蛋白假說。

但這只意味著試驗(yàn)結(jié)果可以比較可靠地檢驗(yàn)這個(gè)假說，并不意味著試驗(yàn)結(jié)果更可能是陽性。事實(shí)上根據(jù)AD藥物開發(fā)的高失敗率歷史、復(fù)雜疾病治療假說的不可靠性（如HDL假說），第一個(gè)干凈驗(yàn)證粉狀蛋白假說試驗(yàn)的成功率不大會(huì)超過10%。兩個(gè)主要終點(diǎn)的一個(gè)勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著已經(jīng)不錯(cuò)。這雖然可能令sola的上市希望渺茫，但至少令粉狀蛋白假說有一定可信度。如果默沙東BACE抑制劑MK8931的三期明年也顯示一定療效，那么這至少還是一個(gè)值得挖掘的領(lǐng)域。但Exp3也有很大可能徹底錯(cuò)過試驗(yàn)終點(diǎn)，粉狀蛋白可能只是最容易觀測(cè)的器質(zhì)性變化，而與疾病沒有半毛關(guān)系。