另類藥物Dalfampridine中風(fēng)試驗(yàn)失敗

【新聞事件】：今天生物技術(shù)公司Acorda宣布其鉀離子通道阻斷劑Dalfampridine（商品名Ampyra）在一個(gè)中風(fēng)試驗(yàn)中因療效不佳而終止開發(fā)。在這個(gè)叫做Milestone的試驗(yàn)中，19%患者使用一日兩次10毫克Dalfampridine在兩分鐘走測(cè)試中至少改善20%，14%的7.5毫克劑量組、13.5%安慰劑組患者達(dá)到這個(gè)療效終點(diǎn)，但用藥組摔倒、尿道感染也高于對(duì)照組。因?yàn)橥顿Y者對(duì)這個(gè)試驗(yàn)期待值較低，今天Acorda股票僅下滑5%。

【藥源解析】：Dalfampridine的化學(xué)身份是4-氨基吡啶，是分子量最小的藥物之一，只有7個(gè)重原子。按照Kuntz統(tǒng)計(jì)的最高效結(jié)合能1.5千卡/重原子算，Dalfampridine也只能是個(gè)微摩爾級(jí)的配體。事實(shí)上雖然Dalfampridine號(hào)稱是鉀離子通道阻斷劑，但到現(xiàn)在也沒(méi)找到哪個(gè)通道是真正機(jī)理。體外實(shí)驗(yàn)顯示這個(gè)化合物與不同類型鉀離子通道的結(jié)合能力在微摩爾到毫摩爾范圍，這在藥物中相對(duì)罕見。但其臨床有效活性濃度卻在比較常見的100-200 nM范圍，所以這個(gè)藥物至少?gòu)腜K/PD關(guān)系上看是個(gè)另類。

但這不等于這個(gè)藥物無(wú)效。事實(shí)上Dalfampridine已經(jīng)于2010年上市用于改善多發(fā)性硬化癥患者的行走功能。對(duì)于這樣一個(gè)小分子來(lái)說(shuō)每天20毫克劑量不算高。其原因是這個(gè)藥物有劑量限制毒性，所以確實(shí)在微摩爾濃度以下就干擾生物系統(tǒng)。它的一個(gè)簡(jiǎn)單類似物3，4-二氨基吡啶（商品名Firdapse，通用名 amifampridine）也是一個(gè)上市藥物，在歐洲用于其伊頓肌無(wú)力（Lambert-Eaton myasthenic syndrome ，LEMS) 治療，也和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。所以盡管Dalfampridine在現(xiàn)在藥物化學(xué)中當(dāng)作分子片段都有點(diǎn)勉強(qiáng)，但其生物功能確實(shí)有相當(dāng)豐滿的證據(jù)。

至于Dalfampridine的這些生物功能來(lái)自何處卻難以解釋和證實(shí)。通常出現(xiàn)PK/PD失聯(lián)的情況活性代謝產(chǎn)物是個(gè)主要可能。這個(gè)分子雖然很小，但其代謝產(chǎn)物可能是化學(xué)活性物質(zhì)，即可以和生物靶點(diǎn)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，這樣分子不需要很大就可以有極高的結(jié)合能。另外這個(gè)氨基也可能會(huì)被磷酸化等二級(jí)代謝修飾，那樣也可能生成分子量較大、結(jié)合能力較強(qiáng)的衍生分子。生物信號(hào)傳遞體系類似一個(gè)集成電路，雖然多數(shù)干擾會(huì)被負(fù)反饋和代替途徑削弱，但也不排除有正反饋存在放大干擾信號(hào)。畢竟有些生物機(jī)制可以檢測(cè)、放大微弱環(huán)境信號(hào)。

這個(gè)分子雖小，但其適應(yīng)癥卻都是復(fù)雜的疾病。現(xiàn)在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是多發(fā)性硬化癥的行走功能，今天這個(gè)試驗(yàn)是改進(jìn)中風(fēng)后行走功能。這兩類疾病都很復(fù)雜。中風(fēng)藥物研發(fā)是有名的重災(zāi)區(qū)，前幾年統(tǒng)計(jì)有上千臨床試驗(yàn)失敗。Dalfampridine機(jī)理不清、無(wú)法根據(jù)生物標(biāo)記細(xì)分病人，臨床開發(fā)難免有些盲目，今天這個(gè)結(jié)果之前Dalfampridine已經(jīng)失敗若干臨床試驗(yàn)。另外這樣藥物物質(zhì)專利早就不存在，只能依靠劑型和其它藥監(jiān)政策維持壟斷。但這些不確定性也是競(jìng)爭(zhēng)壁壘，并不是每個(gè)企業(yè)都敢于參與這樣的競(jìng)爭(zhēng)。每隔一段時(shí)間就會(huì)有這樣另類分子出現(xiàn)，提醒我們現(xiàn)在主流研發(fā)模式雖然在目前的條件下可能最有效，但不排除這個(gè)模式可能有根本性的錯(cuò)誤，至少會(huì)漏掉一些重要藥物。