擒賊先擒王：填補(bǔ)主流研發(fā)模式盲區(qū)

這周是感恩節(jié)，所以生物技術(shù)創(chuàng)新節(jié)奏有所放緩，今天咱們就聊點(diǎn)一般性問(wèn)題。昨天Dalfampridine的故事令我琢磨現(xiàn)在主流研發(fā)模式是否存在誤區(qū)。這個(gè)藥物幾乎沒(méi)有可能用現(xiàn)在從HTS開始的主流研發(fā)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，而這并非是極端個(gè)例。現(xiàn)在市場(chǎng)上有幾十個(gè)分子量不足200的超小分子藥物，包括阿司匹林、撲熱息痛這樣廣泛使用的藥物。那么現(xiàn)在主流模式有哪些問(wèn)題造成這樣大片盲區(qū)呢？我認(rèn)為有兩個(gè)核心問(wèn)題。一是過(guò)分注重抑制而忽視激動(dòng)功能，二是過(guò)分依賴信號(hào)傳導(dǎo)而忽略信號(hào)識(shí)別。

現(xiàn)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的主要技術(shù)工具是基因敲除或RNA水平的抑制，即徹底除掉或幾乎徹底除去某個(gè)蛋白功能然后觀測(cè)功能變化。所以CRISPR和Protac這樣的新技術(shù)令制藥工業(yè)十分興奮。抑制這樣發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)通常要和內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)，根據(jù)內(nèi)源性配體和蛋白本身的內(nèi)在性質(zhì)不同對(duì)化合物可能有很高要求。如果蛋白有很多同源蛋白選擇性則很難做到，如激酶、磷酸酶。而配體如果是另一個(gè)蛋白或與靶標(biāo)結(jié)合能力很強(qiáng)則活性很難達(dá)到，如蛋白相互作用核RAS蛋白。

現(xiàn)在多數(shù)靶點(diǎn)都是細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的功能是把受體接到的信號(hào)盡可能傳遞到細(xì)胞核。這是一個(gè)非常堅(jiān)固的體系，經(jīng)過(guò)數(shù)十億年的進(jìn)化這個(gè)信號(hào)傳遞系統(tǒng)如同一個(gè)作戰(zhàn)能力超強(qiáng)的野戰(zhàn)軍，有很多對(duì)付化學(xué)調(diào)控的辦法。一是有負(fù)反饋機(jī)制可以對(duì)抗化學(xué)抑制，如抑制HMGCoA還原酶會(huì)誘導(dǎo)這個(gè)酶的表達(dá)。二是有替代酶可以完成同樣任務(wù)，如能量代謝的很多酶。所以有合成致死一說(shuō)，即至少抑制兩個(gè)酶才能關(guān)閉一個(gè)功能。所以這是生物體比較難以用化學(xué)手段調(diào)控的部分。

而膜受體、核受體則相當(dāng)于軍隊(duì)的指揮系統(tǒng)，有些受體只需要非常微弱的信號(hào)就能引發(fā)非常強(qiáng)烈的生物反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)、嗅覺(jué)等。有時(shí)候一支匪軍可以無(wú)比兇悍，但賊頭可能是個(gè)文弱書生，無(wú)力對(duì)抗化學(xué)調(diào)控。這可能是超小藥物存在的一個(gè)重要原因。所以如何設(shè)計(jì)我們的新藥發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)能抓到這些賊頭可能是個(gè)機(jī)會(huì)。

歷史上有很多藥物是受體激動(dòng)劑，但這些藥物都是通過(guò)整體動(dòng)物篩選或臨床偶然發(fā)現(xiàn)所得，或是天然荷爾蒙類似物，真正從HTS開始理性、系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的受體激動(dòng)劑并不多。當(dāng)然多數(shù)受體功能復(fù)雜，如PPAR雖然已有藥物上市但其生物功能無(wú)比復(fù)雜，對(duì)制藥工業(yè)是個(gè)挑戰(zhàn)。但Dalfampridine這樣的藥物存在說(shuō)明現(xiàn)在主流模式確實(shí)存在盲區(qū)，而優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)匱乏也是困擾制藥工業(yè)的一個(gè)老大難問(wèn)題，所以不是水坑就是火坑，也沒(méi)什么可害怕的。我們可能要擴(kuò)展靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)物評(píng)價(jià)優(yōu)化等核心步驟的技術(shù)范圍，不能一切圍繞細(xì)胞內(nèi)蛋白的KO。有時(shí)確實(shí)是失之毫厘，謬之千里。