EXP3完敗、ROCKET死人：科學(xué)探索的代價(jià)
【新聞事件】：今天生物制藥受到重?fù)簟Ｏ仁嵌Y來(lái)的粉狀蛋白抗體Solanezumab的第三個(gè)三期臨床Exp3沒(méi)有達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)，禮來(lái)宣布將放棄申請(qǐng)上市。接著Juno的CAR-T藥物JCAR015的ROCKET試驗(yàn)又有兩位病人因腦水腫死亡，Juno自覺(jué)暫停該試驗(yàn)。受此影響禮來(lái)股票下滑10.5%，Juno下滑24.5%。
【藥源解析】：ROCKET今年7月已經(jīng)造成三例腦水腫死亡事件并被FDA叫停該試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)Juno認(rèn)為是作為預(yù)處理的化療藥物氟達(dá)拉濱劑量過(guò)高造成。在Juno同意停止使用氟達(dá)拉濱后FDA僅過(guò)了幾天就回復(fù)了這個(gè)臨床試驗(yàn)，今天這個(gè)結(jié)果顯示氟達(dá)拉濱不是毒性來(lái)源、至少不是唯一來(lái)源，F(xiàn)DA的快速反應(yīng)也因此受到質(zhì)疑。Juno的其它CAR-T和Kite正在開(kāi)發(fā)的同類藥物并未發(fā)現(xiàn)這樣嚴(yán)重副作用，這可能是因?yàn)椴煌珻AR-T結(jié)構(gòu)的微小差異造成，也可能是現(xiàn)在樣本不夠大，毒性事件尚未出現(xiàn)。另一個(gè)CAR-T先驅(qū)諾華今年解散了細(xì)胞療法部門，并裁員120人。CAR-T雖然顯示驚人的應(yīng)答率，但持久性沒(méi)有原來(lái)預(yù)想的好。加上價(jià)格、生產(chǎn)、和安全問(wèn)題，曾經(jīng)充滿希望的CAR-T現(xiàn)在面臨信任危機(jī)。
現(xiàn)在新藥的競(jìng)爭(zhēng)十分殘酷。上一代顛覆性技術(shù)抗體藥物早期并沒(méi)有太多競(jìng)爭(zhēng)者，甚至上市以后也沒(méi)有人做me-too跟蹤藥物。但CAR-T從一開(kāi)始就有多家企業(yè)參與，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。廠家無(wú)疑都想第一個(gè)上市，但這是一個(gè)非常危險(xiǎn)的前沿，平衡速度和風(fēng)險(xiǎn)需要很高的技巧。另外雖然廠家投入了資本和技術(shù)，但病人也是不可或缺的一部分，而病人的生命不能用金錢去計(jì)算。所以競(jìng)爭(zhēng)中不要忘記技術(shù)的局限和對(duì)病人的責(zé)任。
AD雖然聽(tīng)起來(lái)不像ALL那么嚇人，但我曾到到幾位晚期AD病人，當(dāng)時(shí)覺(jué)得年輕時(shí)死于癌癥并非最大災(zāi)難。It was really that bad。AD是比ALL大得多的疾病，病人人數(shù)隨著人口老齡化正在迅速增加。現(xiàn)在AD只有幾個(gè)緩解癥狀藥物，而沒(méi)有改變疾病進(jìn)程藥物。改善癥狀好比電視壞了有時(shí)從某個(gè)角度拍一下也能將就看幾天，所以不需要對(duì)電視內(nèi)在結(jié)構(gòu)有任何了解。改變疾病進(jìn)程好比真正修好電視故障，這需要知道電視的工作原理。
粉狀蛋白假說(shuō)是治療AD的核心假說(shuō)，但多年來(lái)若干清除粉狀蛋白的藥物都無(wú)一例外失敗。很多失敗被歸結(jié)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷，而Exp3是設(shè)計(jì)最完善的試驗(yàn)之一（只招募早期、粉狀蛋白蓄積患者），這個(gè)徹底的失敗令粉狀蛋白假說(shuō)陷入危機(jī)。雖然有零星數(shù)據(jù)顯示不同粉狀蛋白可能毒性不同，但和整個(gè)粉狀蛋白假說(shuō)比較證據(jù)要弱很多。現(xiàn)在羅氏、百健正在進(jìn)行的粉狀蛋白抗體和默沙東的BACE抑制劑MK8931試驗(yàn)會(huì)在一兩年內(nèi)揭曉。但從今天的結(jié)果看這些試驗(yàn)只能當(dāng)作成功率很低的探索性試驗(yàn)，而不是確證性的三期臨床。
CAR-T代表當(dāng)今最前沿的生物技術(shù)，而阿爾茨海默（AD）可算是當(dāng)今最大的未滿足醫(yī)療需求，所以這兩個(gè)產(chǎn)品都備受業(yè)界人士關(guān)注。和所有科學(xué)探索一樣，生物技術(shù)創(chuàng)新充滿風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論是資本還是病人人身安全。把未知變成已知如同兩軍作戰(zhàn)，最前沿的開(kāi)拓者非常艱苦，可謂一寸山河一寸血。我們可能對(duì)這些企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有不同意見(jiàn)，但是沒(méi)有這些企業(yè)的巨額投入科學(xué)技術(shù)無(wú)法走出象牙塔。從這個(gè)角度講我們都要感謝禮來(lái)、Juno這樣企業(yè)的創(chuàng)新投入。
Happy thanksgiving！
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作者每次打比方都妙極了