KTE-C19成為首個(gè)CAR-T BLA，最危險(xiǎn)藥物明年有望上市

2016年12月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物制藥公司Kite宣布將開始滾動(dòng)申請上市其CAR-T藥物KTE-C19 （從此改名為axicabtagene ciloleucel）。這個(gè)申請是根據(jù)一個(gè)叫做ZUMA-1的臨床試驗(yàn)結(jié)果，適應(yīng)癥為三個(gè)比較惡性的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、變質(zhì)濾泡性淋巴瘤（TFL）、和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL)。同時(shí)諾華也宣布將在明年初申請上市自己的CAR-T療法CTL019，用于青少年復(fù)發(fā)難治型急性淋巴性白血病（rrALL）。而JUNO則因事故頻繁而被甩出第一梯隊(duì)。

【藥源解析】：KTE-C19在比較惡性的NHL治療療效明顯，一個(gè)月完全應(yīng)答率為47%，三個(gè)月為33%，但現(xiàn)在尚未有更長期的數(shù)據(jù)。ORR一個(gè)月為71%，但三個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月都是43%，似乎持久性不錯(cuò)，尤其如果一個(gè)月應(yīng)答包括部分假陽性應(yīng)答的話。但Zuma-1試驗(yàn)發(fā)生兩例病人因細(xì)胞因子風(fēng)暴死亡事件，突顯CAR-T仍然是非常危險(xiǎn)的治療手段。

CTL019的療效同樣顯著，一期臨床在沒有任何治療希望的rrALL病人中曾有高達(dá)93%應(yīng)答率。昨天公布一個(gè)叫做Eliana的二期臨床，82%患者達(dá)到完全應(yīng)答（KTE-C19在rrALL的完全應(yīng)答率也是82%）。但48%患者發(fā)生3-4級細(xì)胞因子風(fēng)暴，雖然沒有死亡事件。另有15%患者發(fā)生神經(jīng)毒性。CTL019更大的問題是持久性。上面說的93%應(yīng)答率為一個(gè)月應(yīng)答率，一年完全應(yīng)答率將為46%。雖然這依然是非常了不起的療效，但需要和其風(fēng)險(xiǎn)和高昂價(jià)格平衡。

Eliana是真正國際多中心試驗(yàn)，令CTL019的療效更加可信。細(xì)胞生產(chǎn)在美國新澤西，但運(yùn)送到歐亞等試驗(yàn)中心。Zuma-1也是多中心，但所有實(shí)驗(yàn)點(diǎn)都在美國。這個(gè)微小差別估計(jì)不會(huì)影響這兩個(gè)藥物的批準(zhǔn)，但投資者可能對諾華的生產(chǎn)和配送能力更有信心。畢竟這是一類非常復(fù)雜的藥物。

CAR-T如果上市可能會(huì)成為最危險(xiǎn)的一類藥物。不僅臨床試驗(yàn)中發(fā)生多例死亡事件，約有50-60%的患者因細(xì)胞因子風(fēng)暴被送到ICU，這令急救設(shè)施較差地區(qū)患者使用這個(gè)療法困難加大。雖然這些疾病是惡性極高的晚期癌癥，但是這么小的治療窗口也實(shí)在令人膽戰(zhàn)心驚。最近藍(lán)鳥生物公布的針對另一個(gè)B細(xì)胞抗原BCMA的CAR-T似乎安全性略好，但那個(gè)療法還在早期臨床鑒定中。

CAR-T給了晚期血液腫瘤患者一個(gè)生存希望，但是我們急需新技術(shù)提高CAR-T的安全性。病人被迫在水坑和火坑之間做出選擇肯定不是理想情況。當(dāng)然廠家也同樣面臨前無后路、后有追兵的兩難困境。不是開發(fā)CAR-T這種安全性很差的療法，就得去找類似abeta抗體、CETP抑制劑這樣療效沒譜的新藥。如果象吉利德握著300億美元想找個(gè)靠譜點(diǎn)的產(chǎn)品再動(dòng)手又會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)品線貧瘠受到投資者質(zhì)疑。理解萬歲。

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