新藥研發(fā)簡介系列（二）：藥物的療效和安全性

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

藥物的療效和安全性似乎是不言自明的，我媽就常說那藥管不管用我自己吃的我還不知道。對于極少數(shù)疾病和極少數(shù)藥物這可能是對的，但多數(shù)情況下事情要復(fù)雜的多。有些疾病是可以自愈的（如感冒），所以在好轉(zhuǎn)時(shí)你即使服用無效藥物病情也會(huì)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；不少疾病的療效須長時(shí)間觀察才能得出結(jié)論，如心血管疾病的預(yù)防；另有一些疾病的空白效應(yīng)很大，如抑郁，疼痛等，50-70%的病人不管吃什么藥都有好轉(zhuǎn)。更根本的問題是，目前的主要疾病藥物無法逆轉(zhuǎn)或治愈，只能在一定程度上緩解病情和減慢惡化的速度，這種情況下病人，甚至一般醫(yī)生都無法準(zhǔn)確判斷一個(gè)藥物是否有效。只有臨床實(shí)驗(yàn)才能解決這樣的問題。

幾個(gè)星期前，英特爾的前CEO Andrew Grove在《科學(xué)》雜志上發(fā)表一篇評論，建議“藥物在一期臨床證明安全后就在真正的病人上使用，使用中醫(yī)生把效果數(shù)據(jù)輸入一個(gè)統(tǒng)一的大數(shù)據(jù)庫中，這樣可以知道藥物在真實(shí)世界中的有效性”。這個(gè)建議讓我想起多年前有人在BMJ上發(fā)表一篇文章譏笑隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)（RCT），題目大概是“降落傘在自由下落時(shí)對死亡和創(chuàng)傷的作用”。兩篇文章都假設(shè)疾病由單一機(jī)理產(chǎn)生，病人無個(gè)體差異，藥物療效十分顯著。這和目前主要疾病的治療情況可以說是幾乎不沾邊。實(shí)際的情況是每個(gè)疾病在分子水平都是多種疾病（如癌癥），臨床表現(xiàn)不盡相同，并發(fā)疾病可能截然相反（心衰可伴隨高血壓或低血壓）；每個(gè)病人的代謝酶和靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)程度不一，飲食，生活習(xí)慣，基因背景千差萬別；病人的依從性，其它藥物的服用數(shù)量也不盡相同。如果這還不夠復(fù)雜的話，多數(shù)藥物一般只有比較弱的效果，多數(shù)疾病的硬臨床事件（如死亡）發(fā)生率并不高。在如此復(fù)雜的情況下，本來就不強(qiáng)的療效和安全性信號很容易被埋在噪音里。現(xiàn)在的臨床實(shí)驗(yàn)越來越大，越來越長。Merck的升HDL藥物預(yù)計(jì)有36，000病人，歷時(shí)3年才能準(zhǔn)確定義該藥的療效和安全性。即使這樣大的實(shí)驗(yàn)回答的問題還通常不如引進(jìn)的多。2002年美國政府為解決高血壓用藥混亂的問題資助一個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)簡稱ALLHAT，到今天關(guān)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)的各種爭論還在繼續(xù)。當(dāng)然一個(gè)主要原因是最便宜的利尿藥不光降壓效果不遜于更貴的新藥，甚至比昂貴的新藥更有效地防止心力衰竭的發(fā)生率。

RCT起源于20世紀(jì)50年代，其中的一個(gè)主要倡導(dǎo)者叫Bill Silverman。50年代很多早產(chǎn)兒會(huì)失明。當(dāng)時(shí)哥倫比亞大學(xué)生物系的一個(gè)教授生了一個(gè)早產(chǎn)兒（1.2公斤），在此之前此人流產(chǎn)6次，所以同事們都非常珍惜這個(gè)孩子。為了避免失明的厄運(yùn)，Silverman教授決定用唯一的希望，一種叫ACTH的藥物避免孩子的失明。使用了10個(gè)星期后，孩子的視力基本正常。Silverman又給他們醫(yī)院的31個(gè)早產(chǎn)兒使用了ACTH，其中25名孩子視力正常，只有2名雙目失明。而同時(shí)在附近另一家醫(yī)院的7名早產(chǎn)兒有6人雙目失明。Silverman沒有立即推廣這個(gè)療法，而是在兩個(gè)醫(yī)院做了一個(gè)隨機(jī)，雙盲，對照的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥組比對照組失明率還高。多年后才弄清是兩個(gè)醫(yī)院嬰兒氧氣箱的氧氣量不同導(dǎo)致的失明率的不同。從那以后，循證醫(yī)學(xué)（evidenced based medicine）成為定義藥物療效的權(quán)威手段。

近年來有人把循證醫(yī)學(xué)更推進(jìn)一步，叫science based medicine。其根據(jù)是即使RCT的結(jié)果也可能是假陽性，所以須有其它的科學(xué)證據(jù)支持。舉個(gè)小例子。我問我10歲的女兒，過去3天每天我的鬧鐘一響，太陽就出來了，是不是我的鬧鐘把太陽叫起來的？她說不是。我又問，過去3天我一直感冒，今天吃了一片藥就好了，是不是藥治好了我的感冒。她說那當(dāng)然。所以大家直覺都會(huì)對一個(gè)事情的可能性有個(gè)估計(jì)，但對于新藥研發(fā)直覺是不夠的，必須有科學(xué)證據(jù)。

總之，某些藥物的療效可以很容易觀測。但對于多數(shù)主要疾病，目前新藥研發(fā)的技術(shù)只能找到效果一般的藥物，這時(shí)只有嚴(yán)格的RCT加上輔助的科學(xué)證據(jù)才能準(zhǔn)確定義一個(gè)藥的療效和安全性。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★