百健粉狀蛋白抗體顯示積極療效，但副作用令人擔(dān)心

2016年12月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天阿爾茨海默臨床試驗?zāi)陼–TAD）組織者不慎提前泄露了百健AD藥物aducanumab的會議摘要，結(jié)果百健股票今天開盤一度上揚(yáng)4%。但今天完整數(shù)據(jù)公布后投資者熱情大減，百健以下滑0.6%收盤。這個試驗包括四個固定劑量組（1、3、6、10毫克）和一個滴定劑量組（從1逐漸增加到10毫克）外加一個安慰劑組。固定劑量組數(shù)據(jù)以前公布過，這次公布的是滴定劑量組數(shù)據(jù)。在中重度高危ApoE4攜帶AD患者，和安慰劑比這個給藥組合一年顯著降低大腦粉狀蛋白蓄積，衡量認(rèn)知功能的指標(biāo)CDR-SB也顯著改善。但是ARIA副作用發(fā)生率依然高達(dá)35%，其中一人嚴(yán)重痙攣。雖然這個比例低于10毫克固定劑量組的55%，但仍令投資者擔(dān)心。一年以后部分安慰劑組患者使用aducanumab，用藥一年后粉狀蛋白蓄積仍然高于連續(xù)使用兩年藥物的患者，說明用藥時間和清除粉狀蛋白蓄積相關(guān)。但這些換組病人也發(fā)生用藥組類似頻率的ARIA副作用。

【藥源解析】：兩周前禮來的Solanezumab的三期臨床失敗，令粉狀蛋白假說受到嚴(yán)重質(zhì)疑。但今天公布的詳細(xì)結(jié)果顯示雖然sola未能顯著改善認(rèn)知功能，但有改善趨勢。另外sola只清除血液粉狀蛋白，對中樞粉狀蛋白蓄積無影響。Aducanumab卻可以減少中樞粉狀蛋白蓄積。所以這些結(jié)果令粉狀蛋白假說又有了一線生機(jī)。樂觀的人認(rèn)為如果sola都顯示一定趨勢，那么aducanumab可能會有更顯著的作用。

但是這可能有點過度樂觀。認(rèn)為aducanumab會更好實際上是假設(shè)sola確實有輕微作用，但達(dá)到統(tǒng)計顯著的輕微療效和未達(dá)到統(tǒng)計顯著的積極趨勢還是有區(qū)別的。另外以前輝瑞的粉狀蛋白抗體bapi也能清除中樞蓄積，但并沒有改善認(rèn)知功能。更早的一個叫做AN-1792的粉狀蛋白疫苗雖然也清除中樞蓄積但沒有改善AD惡化進(jìn)程。

這畢竟是個較小的試驗，每組只有30左右病人。如果安慰劑組碰巧處于惡化速度較快階段、或副作用導(dǎo)致雙盲不徹底，觀測到的療效可能會高于真實療效。可靠的量效關(guān)系可能排除這些可能，而這個試驗不同時間的不同觀測指標(biāo)的量效曲線有交叉，所以并非非常可靠。當(dāng)然這些數(shù)據(jù)可能都無關(guān)緊要，因為aducanumab的三期臨床已經(jīng)開始，預(yù)計會在2019年結(jié)束。

基因研究顯示如果產(chǎn)生過多的粉狀蛋白會增加AD風(fēng)險，但并無法預(yù)測是血液中的粉狀蛋白、還是已經(jīng)沉淀的粉狀蛋白、還是其它存在形式是直接兇手。如果真是蓄積粉狀蛋白最后證明是最有效干預(yù)目標(biāo)，那么sola真是起個大早趕個晚集（sola不能有效清除粉狀蛋白這個事實似乎在二期就應(yīng)該搞清楚，而不是等到三個三期臨床后）。Bapi、AN-1792的失敗和aducanumab自己的ARIA副作用令這個產(chǎn)品依然是個很大的變數(shù)。今天百健股票上下浮動5%也反映了投資者的忐忑心情。

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