Ophthotech老年性黃斑變性藥物三期臨床失敗，股票下跌86%
【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Ophthotech宣布其老年性黃斑變性藥物Fovista(pegleranib)在兩個(gè)關(guān)鍵三期臨床失敗。在這兩個(gè)分別叫做OPH1002 和OPH1003、共有1250濕性老年性黃斑變性患者參加的試驗(yàn)中, Fovista和羅氏/諾華的上市藥物L(fēng)ucentis (ranibizumab)聯(lián)用和單獨(dú)使用Lucentis比在改善視力沒(méi)有顯著差別。今天大部分Ophthotech股票蒸發(fā)，下跌86%。
【藥源解析】：老年性黃斑變性（AMD）是一個(gè)高發(fā)老年病，據(jù)估計(jì)有2500萬(wàn)人有不同程度的AMD。干性AMD相對(duì)輕微，濕性AMD則惡性程度較高，是造成視力喪失的主要原因。嚴(yán)重濕性AMD藥物治療主要依靠VEGF抗體如Lucentis、Avastin、Eylea，其中Eylea因使用較方便增長(zhǎng)勢(shì)頭很好，應(yīng)該算是同類最佳。今天挑戰(zhàn)者Fovista失敗后再生元今天股票上揚(yáng)3.8%。
但是有三分之二患者對(duì)VEGF抗體應(yīng)答不好，而且這個(gè)機(jī)理善癥狀有一定極限。幾個(gè)上市藥物的臨床療效幾乎一樣，要進(jìn)一步改善需要另一個(gè)機(jī)理的參與。Fovista是一個(gè)中和另一個(gè)增長(zhǎng)因子PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer）。PDGF和VEGF功能類似，現(xiàn)在的假說(shuō)是這些生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)可能引起血管生成失控，造成功能不健全的眼內(nèi)血管過(guò)度增長(zhǎng)。VEGF在重度AMD患者眼內(nèi)濃度增加，VEGF抗體確實(shí)改善癥狀。但PDGF似乎情況更為復(fù)雜，這個(gè)家族共有五個(gè)雙聚配體，但不同程度AMD患者的不同亞型PDGF二聚體濃度和健康對(duì)照比較有高有低。
Fovista與PDGF-B結(jié)合，作為單方在臨床前和臨床試驗(yàn)中均無(wú)顯著療效。但是和VEGF抗體聯(lián)合使用在動(dòng)物模型顯示優(yōu)于單獨(dú)使用VEGF抗體。在此前一個(gè)449人參與的二期臨床中Fovista和Lucentis 聯(lián)用比單獨(dú)使用Lucentis更顯著改善視力。口服小分子激酶抑制劑sorafenib（同時(shí)抑制多個(gè)激酶包括VEGFR、PDGFR）也在對(duì)VEGF抗體無(wú)應(yīng)答患者顯示一定療效。所以PDGF看起來(lái)確實(shí)是個(gè)有希望的機(jī)理。投資者因此對(duì)Fovista抱有很大希望，這也是為什么股市反應(yīng)如此激烈的原因之一。
Fovista的研發(fā)基礎(chǔ)應(yīng)該說(shuō)相當(dāng)堅(jiān)實(shí)。盡管PDGF生物過(guò)程非常復(fù)雜，但是Fovista無(wú)論在機(jī)理上、還是臨床前模型、臨床試驗(yàn)中都顯示與機(jī)理吻合的療效。這也是現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)面臨的一個(gè)主要困境。生物體十分復(fù)雜，我們對(duì)其構(gòu)造的了解還很初級(jí)。很多藥物即使有效也難以真正確證治療假說(shuō)，Eylea療效是否是因?yàn)榍宄齎EGF降低血管生成依然是個(gè)嚴(yán)肅的問(wèn)題。從這個(gè)意義上說(shuō)擴(kuò)展任何醫(yī)學(xué)理論失敗都是正常的。進(jìn)入一個(gè)陌生的疾病領(lǐng)域我們做好所有的工作只是成功的一部分，本地山神的背景是更主要的決定因素。
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Anti-PDGF在這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中并沒(méi)有體現(xiàn)出價(jià)值。這與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)。Anti-VEGF Combined Anti-PDGF 其endpoint 是基于能否抑制和消除新生血管。其遠(yuǎn)期效果可能比單純Anti-Vegf 好。可能會(huì)減少?gòu)?fù)發(fā)或減輕CNV其對(duì)視網(wǎng)膜的破壞程度. 這兩個(gè)臨床試驗(yàn)把增加視力作為唯一的endpoint 背離了臨床前研究的重要機(jī)制。
Anti-VEGF 聯(lián)合Anti-PDGF 臨床前結(jié)果顯示是促使CNV regression, 從而減少網(wǎng)膜新生血管和滲出。但是這幾個(gè)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有有效的測(cè)量方法去評(píng)價(jià)CNV regression. 而視力恢復(fù)與黃斑水腫的消退并行。所以Anti-VEGF 起一定作用，但最終還是取決于黃斑部photoreceptors 是否完好。這項(xiàng)如果不加以區(qū)分是不會(huì)出結(jié)果的。皮之不存 毛將焉附？
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