FDA批準(zhǔn)Clovis PARP抑制劑rucaparib

2016年12月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Clovis的PARP抑制劑rucaparib（商品名Rubraca）作為三線以后藥物用于BRCA變異晚期卵巢癌。同時(shí)FDA還批準(zhǔn)了FoundationFocus 的伴隨診斷試劑CDxBRCA。Rucaparib在兩個(gè)二期臨床共106位病人中顯示54%的應(yīng)答率，PFS為9.2個(gè)月。PDUFA原定為2017年2月23日，所以提前這么長(zhǎng)時(shí)間批準(zhǔn)有點(diǎn)令人意外。今天Clovis股票上揚(yáng)10%。

【藥源解析】：這是繼2014年阿斯列康olaparib（商品名：Lynparza）后第二個(gè)在美國(guó)上市的PARPi，另外還有三四個(gè)同類產(chǎn)品有望在1-2年內(nèi)上市。和傳統(tǒng)的化療、靶向療法、以及最近的免疫療法不同，PARPi抑制DNA修復(fù)，所以機(jī)理相對(duì)獨(dú)特。腫瘤細(xì)胞雖然成事不足、敗事有余，但復(fù)制時(shí)依然需要保持DNA的相對(duì)完整。如果阻斷這個(gè)功能，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)死亡。

作為一個(gè)獨(dú)特的機(jī)理PARP當(dāng)年吸引了很多廠家的注意，遺憾的是第一個(gè)進(jìn)入三期臨床的iniparib徹底失敗，令后面本來(lái)就底氣不足的幾個(gè)對(duì)手打了退堂鼓。Clovis的這個(gè)Rucaparib原來(lái)是輝瑞的，默沙東把niraparib賣給了Tesaro，BioMarin則把talazoparib賣給了Medivation，今年又被輝瑞收購(gòu)。但后來(lái)證明iniparib并非PARP抑制劑，賽諾菲搞了一個(gè)天大的烏龍。Iniparib是一個(gè)結(jié)構(gòu)可疑的化學(xué)試劑，為何賽諾菲開(kāi)始三期臨床前沒(méi)有認(rèn)真鑒定這個(gè)化合物對(duì)外人來(lái)說(shuō)是個(gè)謎。賽諾菲曾經(jīng)的藥王波立維是一個(gè)需要代謝激活、機(jī)理非常怪異的藥物，不知波立維的成功是否令賽諾菲覺(jué)得守株待兔是個(gè)不錯(cuò)的打獵策略（iniparib有個(gè)硝基也可能代謝激活）。

Olaparib和Rucaparib都是批準(zhǔn)用于BRCA變異人群，約占病人總數(shù)的15-20%。精準(zhǔn)醫(yī)療和伴隨診斷試劑是現(xiàn)在腫瘤藥物開(kāi)發(fā)和審批的一個(gè)趨勢(shì)，以小人群為代價(jià)換取高價(jià)值，以獲得支付部門認(rèn)同。BRCA是個(gè)抑癌基因，也負(fù)責(zé)DNA修復(fù)。BRCA如果失活導(dǎo)致細(xì)胞更容易變異，所以腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。但是如果已經(jīng)得了腫瘤這類患者對(duì)另外DNA修復(fù)抑制劑如PARPi更敏感，即所謂的合成致死現(xiàn)象。合成致死相當(dāng)于武林高手平時(shí)誰(shuí)也不怕，但和天地?fù)Q氣時(shí)武功全無(wú)、一個(gè)地痞就可以將其拿下。PARPi/BRCA組合是最早的合成致死臨床實(shí)例之一。另外現(xiàn)在抗癌藥多是抑制致癌基因（如激酶抑制劑），但抑癌基因失活變異是腫瘤發(fā)生更常見(jiàn)的原因。雖然激活抑癌基因一直是努力的方向，但因?yàn)樵黾庸δ芤щy得多所以目前沒(méi)有成功例子。PARPi也是間接利用抑癌基因的一個(gè)范例。

Rucaparib獲得FDA孤兒藥、加速審批、優(yōu)先審批、突破性藥物地位，所以提前批準(zhǔn)也并非完全意外。今年FDA只批準(zhǔn)了22個(gè)新藥，為10年來(lái)最低，不知是否這也是FDA提前批準(zhǔn)Rucaparib的原因之一。阿斯列康在EGFR T790m徹底擊敗Clovis，也把Clovis市值抹去大半。但躲得過(guò)初一躲不過(guò)十五，現(xiàn)在美國(guó)市場(chǎng)面臨Rucaparib的競(jìng)爭(zhēng)。Olaparib在歐洲批準(zhǔn)的人群是化療后維持治療，而Tesaro的niraparib在這個(gè)人群不僅PFS優(yōu)勢(shì)更大，而且沒(méi)有BRCA變異限制，所以對(duì)Olaparib威脅更大。PARP抑制劑領(lǐng)頭羊跑丟、后面產(chǎn)品多次易主、最后利用抑癌基因合成致死而靶向特定人群，絕對(duì)是對(duì)技能和意志品質(zhì)的考驗(yàn)。