羅氏血友病藥物emicizumab有望明年上市

2016年12月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏宣布其VIII號(hào)凝血因子模擬物emicizumab （ACE910）在一個(gè)關(guān)鍵三期臨床中達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。在這個(gè)有109人參與叫做HAVEN 1的試驗(yàn)中，一周一次皮下注射emicizumab比標(biāo)準(zhǔn)療法旁路凝血制劑減少流血次數(shù)，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。試驗(yàn)二級(jí)終點(diǎn)包括關(guān)節(jié)出血、病人自身病史比較等也都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。試驗(yàn)中發(fā)生4例血栓事件，但都得到有效控制，其中兩人重新使用emicizumab。四例血栓全部發(fā)生在同時(shí)使用emicizumab和旁路療法的病人。

【藥源解析】：血友病是一種嚴(yán)重的凝血障礙遺傳疾病，其中A型血友病占多數(shù)，每5000新生兒有一例。這類(lèi)病人先天缺少VIII號(hào)凝血因子，50%病人這個(gè)因子活性低于正常人的1%。60年代以前只能通過(guò)輸血治療，患者得血液傳染疾病風(fēng)險(xiǎn)很大，當(dāng)時(shí)也沒(méi)有有效的HIV、HCV藥物。后來(lái)發(fā)現(xiàn)的凝血因子富集物和重組VIII因子大大改善病人生活質(zhì)量。但病人仍需每2-3天靜脈輸入VIII號(hào)凝血因子，負(fù)擔(dān)很大，尤其是兒童。另外長(zhǎng)期輸入VIII號(hào)凝血因子會(huì)產(chǎn)生中和抗體，令這個(gè)療法失效或療效不夠，這時(shí)需要使用可以繞過(guò)VIII號(hào)因子的所謂旁路凝血制劑。

VIII號(hào)凝血因子的功能是把IXa和X因子拉到一起，從而激活X號(hào)因子。Emicizumab是IXa和X因子雙特異抗體，功能上和VIII號(hào)凝血因子類(lèi)似。但emicizumab半衰期要長(zhǎng)得多，只要每周注射一次，而且是皮下給藥，患者負(fù)擔(dān)小很多。Emicizumab是由日本中外制藥發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)與羅氏旗下基因泰克合作開(kāi)發(fā)。在早期的小型臨床試驗(yàn)中這個(gè)藥物完全控制出血，并沒(méi)有血栓事件，被認(rèn)為是顛覆性進(jìn)展，因此獲得FDA突破性藥物地位。但今年公布的結(jié)果顯示在更大的三期臨床中確實(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重血栓事件，但似乎都可以有效控制。

因?yàn)檠巡〉陌l(fā)病機(jī)理清楚，即缺少凝血因子，所以適合基因療法和RNA療法。百健和BioMarin都有晚期基因療法在研藥物，而賽諾菲今年參與了Alnylam siRNA藥物fitusiran的開(kāi)發(fā)。沙爾和諾和諾德的已有產(chǎn)品因有黑框警告面臨這些新產(chǎn)品的挑戰(zhàn)。

底物合成時(shí)間和化學(xué)反應(yīng)發(fā)生地點(diǎn)對(duì)保證生物過(guò)程秩序很重要。空間選擇性可以代替化學(xué)選擇性，令生命運(yùn)作成本下降（否則需要更多DNA內(nèi)存），當(dāng)然也可能提高藥物治療窗口。早期藥物的空間選擇性主要來(lái)自偶然發(fā)現(xiàn)，如質(zhì)子泵抑制劑只在酸性環(huán)境下代謝活化、他汀系統(tǒng)暴露有現(xiàn)但在肝臟蓄積。后來(lái)有了理性設(shè)計(jì)藥物如用于胃腸道疾病的季胺鹽（無(wú)法進(jìn)入系統(tǒng)）、近來(lái)靶向腫瘤組織的ADC和CAR-T。雙特異抗體和小分子PROTAC則選擇性地把能和他們結(jié)合的兩個(gè)反應(yīng)物撮合在一起，非誠(chéng)勿擾。去年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)雙特異抗體藥物blinatumomab，但PROTAC尚無(wú)上市藥物。