一朵忽先變：CAR-T首例實體瘤療效

2016年12月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道一例CAR-T治療實體瘤的案例。一名50歲腦瘤患者在手術、化療、放療6個月復發(fā)后，局部使用16次（6次手術病灶、10次腦室）針對IL13Rα2抗原的CAR-T后顱內和脊髓腫瘤消失，應答持續(xù)7.5個月，同時中樞細胞因子和免疫細胞增加。這個劑量（100萬CAR-T細胞）沒有發(fā)生3級以上毒副作用。這是CAR-T治療實體瘤應答最為顯著的個例報道。

【藥源解析】：CAR-T到目前為止尚沒有實體瘤成功報道，這個技術現在最成熟的適應癥是針對CD19的各種晚期血液腫瘤。不出意外明年諾華和Kite的CD19 CAR-T應該上市，今年針對另一個B細胞抗原BCMA的CAR-T也有早期積極數據報道。但是隨著臨床試驗的深入，CAR-T的一些弱點也逐漸顯現，如應答不夠持久、毒性太大等。最早參與開發(fā)的諾華今年縮減了CAR-T投人，其它幾家CAR-T企業(yè)市值也開始走低。

實體瘤療效是CAR-T領域最需要的進展，因為實體瘤發(fā)病率是血液腫瘤的10倍左右。如果能用于實體瘤，廠家將更有動力建設昂貴的生產、配送設施。但實體瘤因異質性、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、缺少特異抗原等因素令CAR-T開發(fā)困難更大。此前已有使用針對IL13Rα2抗原的CAR-T治療腦瘤試驗，但效果輕微，今天報道是改進的新型CAR-T。腦瘤是最惡性的腫瘤之一，而據報道這個患者得的是一種高度惡性腦瘤。這個CAR-T療法沒有象其它CAR-T療法經過毒性很大的化療預處理，所以能有這樣顯著應答是非常振奮人心的。IL13Rα2雖然在腦瘤過度表達，但在正常組織也有表達，所以毒性這么低也有點出人意料。

初步研究顯示該病人復發(fā)原因是因為IL13Rα2抗原表達下降，這也是CD19 CAR-T復發(fā)的機制之一。為什么腫瘤細胞鐵了心了一定要要成為腫瘤呢？腫瘤被清除后由正常組織接管不是很好嗎？因為這是細胞之間的事，和組織、機體的健康關系不大。腫瘤細胞作為細胞是成功的，但對機體的貢獻是負面的。所以估計正常細胞也都渴望成為生存能力更強的腫瘤細胞（實驗室里很少有正常細胞株，無法生存），但因外部條件不成熟又懾于抑癌基因的威力不敢輕舉妄動而已。

這個個例雖然很令人興奮，但腫瘤治療以前也有很多療法產生n-of-1應答，但最后無法擴展用于廣泛人群。有些腫瘤可以自動消失，如今年報道的一個已經放棄治療等死的兒童腫瘤患者突然奇跡般康復。雖然今天這個案例有機理支持，如輸入CAR-T后中樞T細胞增加30倍，多種細胞因子增加10倍以上，但是這個觀察能否推廣到更多病人還是問號。這類顛覆性觀察在更大范圍人群的效果通常要大打折扣，很多根本無法重復，所以一朵忽先變后面不一定是百花皆后香。不過對于象腦瘤這樣缺乏有效療法的惡性腫瘤，任何療效對病人都是福音。

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