諾華再吹東風(fēng)，RNA藥物進(jìn)軍主流

2017年1月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：上周諾華與Ionis旗下Akcea簽訂總值為16億美元的合作項(xiàng)目，包括2.25億近期支付款項(xiàng)，共同開發(fā)其降低血脂RNA藥物AKCEA-APO (a) -LRx和AKCEA-APOCIII-LRx。Akcea將獲得7500萬美元首付和一億美元股票收購。諾華2014年曾以白菜價(jià)將其siRNA平臺(tái)賣給Arrowhead，這次重返RNA藥物研發(fā)為Ionis繼去年上市脊髓性肌肉萎縮癥藥物Nusinersen后進(jìn)軍主流疾病吹了一股強(qiáng)勁東風(fēng)。

【藥源解析】：AKCEA-APO (a) -LRx是脂蛋白Lp (a) 的反譯核苷酸。Lp(a)是一個(gè)與心腦血管疾病高度相關(guān)的脂蛋白，其中脂部分非常類似LDL、蛋白部分叫做apo (a) 蛋白（apo (a) 和去年Medicine’s Company的ApoA脂蛋白藥物沒有關(guān)系，是不同的脂蛋白）。這個(gè)脂蛋白個(gè)體差異很大，可有上千倍差別。多個(gè)長期較大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示高Lp (a) 水平（最高的5%）人群心血管發(fā)病率高于對(duì)照人群2倍左右，但極低水平Lp (a)人群并無明顯疾病。這與PCSK9類似，有望通過藥物安全降低這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

但和其它類似靶點(diǎn)一樣，風(fēng)險(xiǎn)因素未必是疾病的起因、更不一定能通過藥物降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究最可能發(fā)現(xiàn)一個(gè)病理狀態(tài)下最容易觀測的異常，而非最佳藥物干預(yù)靶點(diǎn)。巴西比中國足球踢得好和其棕色皮膚沒有關(guān)系，雖然這是最容易觀測到的和國人區(qū)別。有關(guān)脂蛋白的研究非常多，但多數(shù)是結(jié)構(gòu)、基因、流行病學(xué)研究，其生理病理功能還不是很清楚。Lp (a)只在靈長目動(dòng)物表達(dá)，也限制了其基礎(chǔ)研究。連只有兩個(gè)原子的一氧化氮都有很多意想不到的功能，像Lp (a)這樣的復(fù)雜蛋白短時(shí)間內(nèi)難以徹底搞清其全部功能。類似AKCEA-APO (a)-LRx這樣的臨床試驗(yàn)研究雖然風(fēng)險(xiǎn)很大，但仍然可能是最高效的路徑。

Lp (a)水平與飲食和生活習(xí)慣無關(guān)，水平終生相對(duì)穩(wěn)定。煙酸可以降低20-30%的Lp (a)，化學(xué)家Pauling發(fā)明的維生素配方（高劑量維C+其它氨基酸）據(jù)說更有效。在一/二期臨床試驗(yàn)中，單劑量AKCEA-APO (a)-LRx可以降低79%、多次給藥可以降低92% 的Lp (a)。從降低Lp (a)水平看這個(gè)藥物療效非常好，正如PCSK9抗體一樣，F(xiàn)DA不大可能在較大人群根據(jù)Lp (a)療效批準(zhǔn)該藥物上市。AKCEA-APOCIII-LRx剛剛開始一期臨床，主要用于降低脂三醇。

Ionis還叫ISIS的時(shí)候上市另一個(gè)高血脂藥物Kynamro，但因?yàn)檫m應(yīng)癥很小（純合家族高血脂癥），所以銷售有限。Nusinersen去年的成功上市是一個(gè)關(guān)鍵的概念驗(yàn)證，諾華自己Entresto的成功則令其有了在心血管領(lǐng)域立足的核心產(chǎn)品。這兩個(gè)事件可能是諾華這次重返RNA并進(jìn)入心血管預(yù)防（并非治療）這樣常見病的主要原因。諾華進(jìn)入、退出、返回RNA領(lǐng)域總共10年左右時(shí)間。諾華去年縮減CAR-T投人，如果IL13Rα2 CAR-T腦瘤療效得到確證估計(jì)還會(huì)返回。同樣PARP競爭多個(gè)企業(yè)也退出過早，后來又不得不返回。大藥廠經(jīng)常反思自己行動(dòng)不夠敏捷，但是耐心可能同樣重要。當(dāng)然平衡非常困難。

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